HIV infiziert menschliche Zellen, die an ihrer Oberfläche Eiweisse tragen, die CD4 genannt werden. HIV trägt seinerseits in seiner Hülle gp120 genannte Eiweisse und diese passen auf die CD4-Moleküle wie ein Schlüssel zum Schloss. Die CD4-Moleküle sind für HIV die wichtigsten Andockstellen. Bei der Infektion einer Zelle spielen jedoch weitere Eiweisse auf der Zelloberfläche eine wichtige Rolle; diese werden als Co-Rezeptoren oder Hilfsschlösser bezeichnet. Erst dieser intensive Kontakt zwischen Virus und Zelle führt dazu, dass die virale Erbinformation, einsträngige HIV-RNA (Ribonukleinsäure) und drei virale Enzyme (Steuerprogramme) durch Fusion der Virus-Hülle mit der Zellmembran in die Zelle eingeschleust werden [Graphik][Trick-Film]. Um von der Zelle verstanden zu werden, muss nun die virale Erbinformation in eine für die Zelle verständliche Sprache umgeschrieben werden. Dies geschieht mit Hilfe eines der vom Virus mitgebrachten Enzyme, einem RNA-DNA- Übersetzungsprogramm, das als Reverse Transkriptase bezeichnet wird. Die viralen Erbinformation liegt daraufhin als einsträngige HIV-DNA (Deoxyribonukleinsäure) vor. Sie wird verdoppelt und - mit Hilfe eines weiteren viralen Enzyms, der Integrase - als sogenanntes Provirus ins Erbgut der Zelle eingespleisst. Diese, im zellulären Erbgut integrierte virale Erbinformation funktioniert nun wie Zell-Erbgut und steuert die zellulären Mechanismen zur eigenen Vermehrung: Die Zelle prodiziert HIV-RNA, virale Enzyme und andere Bestandteile, die an der Oberfläche der Zelle zu neuen Viren zusammengesetzt werden. Bei einem Teil dieser viralen Bestandteile handelt es sich zunächst um lange, funktionsuntüchtige Eiweissfäden ("Vorfabrikate". Damit diese in die Hüllen passen bzw. damit infektiöse Viren entstehen können, müssen sie von einer viralen Eiweiss-Schere (dem dritten Enzym, der HIV-Protease) in funktionierende Eiweisstücke geschnitten werden. Man schätzt, dass eine infizierte Zelle etwa 200 Viren produziert und täglich etwa 10-100 Milliarden neue Viren entstehen. [Grafik]

Last update 14.02.2009

 Therapie-Prinzipien

Viren sind keine Lebewesen sondern lediglich in einer Hülle verpackte Programme. Programme vermehren sich durch Kopieren und sie können sich nur verändern, wenn sie fehlerhaft kopiert werden. Das Geheimnis der aktuellen Dreierkombinationen besteht darin, dass sie den Kopier-Prozess, d.h. die Virusvermehrung vollständig stoppen. Wenn es aber keine neuen Viren mehr gibt, dann gibt es auch keine veränderten Viren ("ohne Replikation keine Mutation"), konkret: auch keine Viren mit verminderter Empfindlichkeit gegen Medikamente.
Medikamente können nur langfristig wirken, wenn im Körper über 24 Stunden während 365 Tagen pro Jahr diejenigen Wirkstoff-Konzentrationen („Medikamentenspiegel“) beibehalten werden, die es braucht, um die Virusvermehrung vollständig zu stoppen. Da Medikamente permanent über Leber und Niere ausgeschieden werden, können die notwendigen Wirkstoffkonzentrationen im Körper nur beibehalten werden, wenn sie regelmässig eingenommen werden. Vergessen, absichtliches Weglassen einzelner Medikamente, mangelhafte Aufnahme oder zu schnelle Ausscheidung aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten führen zum Absinken der Wirkstoffspiegel: die Viren beginnen sich zu vermehren und durch Kopierfehler entstehen Viren mit verminderter Empfindlichkeit oder vollständiger Resistenz gegen Medikamente….

Last update 14.02.2009

HIV Medikamente

Medikamenten Klassen

Medikamente gegen HIV hemmen die Entwicklung des Virus in verschiedenen Phasen seines Infektionszyklus. Aufgrund der Phase, in der sie den Infektionszyklus unterbrechen werden sie in verschiedene Klassen eingeteilt und aufgrund der Art und Weise wie sie dies tun, lassen sie sich weiter unterscheiden. In klinischen Studien bzw. in der Schweiz zur Behandlung zugelassen sind Medikamente der Familien der Entry Inhibitoren und der Reverse Transkriptase Inhibitoren sowie der Substanzklassen der Integrase Inhibitoren, der Protease Inhibitoren und der Maturations Inhibitoren. Bei den Entry Inhibitoren lassen sich Attachment-Inhibitoren, Ko-Rezeptor-Blocker (CCR5-Antagonisten, CXR4-Antagonisten) und Fusions-Inhibitoren und bei den Reverse Transkriptase-Inhibitoren Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und Nicht-Nukleosidanaloga unterscheiden.

Entry Inhibitoren

Die Medikamente der Familie der Entry Inhibitoren verhindern den Eintritt von HIV in die Wirtszelle und damit die Infektion von Zellen. Dies bedeutet, dass Zellen, die bereits HIV bereits als RNA oder als Provirus in sich tragen, durch eine Behandlung mit Entry Inhibitoren nicht an der Produktion neuer Viren gehindert, nicht-infizierte Zellen hingegen geschützt werden. Aufgrund ihres Wirkmechanismus lassen sich drei Klassen von Entry Inhibitoren unterscheiden. Attachment-Inhibitoren verhindern das Andocken von HIV an die Wirtszelle bzw. des äusseren Teils des Transmenbran-Eiweisses gp120 an die CD4-Rezeptoren. Korezeptor-Blocker verhindern  den Kontakt von gp120 mit den Co-Rezeptoren CCR5 oder CXCR4 und Fusions-Inhibitoren verhindern ein Verschmelzen des Virus mit der Wirtszelle. 

CCR5 Antagonisten

Der CCR5 Antagonist Maraviroc (Celsentri® / Selzentry®) ist zugelassen; Vicriviroc befindet sich in klinischer Erprobung (Phase III). Sie binden an die CCR5-Rezeptoren, was dazu führt, dass HIV-Stämme, die - nebst dem Hauptrezeptor CD4 - lediglich den Korezeptor CCR5 zum Eintritt in eine Wirtszelle benötigen, diese nicht mehr erkennen. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion mit R5-Viren (solche die lediglich CCR5 als Korezeptor benutzen) geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.

Fusions Inhibitoren (FI)

Zugelassen ist der Fusionsinhibitor Enfuvirtide (Fuzeon®, T-20). Als Analogon des C-terminalen heptad repeats (HR1) von gp41 bindet sich T-20 an HR2 (dem N-terminalen terminalen heptad repeat) und verhindert so ein Verdrillen von HR1 mit HR2 bzw. das Verschmelzen des Virus mit der Hülle der Wirtszelle.

Last update 14.02.2009

Reverse-Transkriptase Inhibitoren (RT-Hemmer, RTI)

Die Medikamente der Familie der Reversen Transkriptase Inhibitoren (RT-Hemmer) hemmen die Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Sie verhindern damit einen Vorgang, der dazu führt, dass das Viruserbmaterial in das Erbmaterial der Zelle eingebaut wird. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt werden. Dies bedeutet aber auch, dass Zellen, die HIV bereits als Provirus in sich tragen, durch eine Behandlung mit RT-Hemmern nicht an der Produktion neuer Viren gehindert werden. Die Medikamentenklassen Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und Nicht-Nukleosidanaloga unterscheiden sich voneinander durch die Art wie sie die Reverse Transkriptase an der Übersetzung hindern.

Nukleosidanaloga (NRTI) und Nukleotidanaloga RT-Hemmer (NtRTI)

Nukleosid und Nukleotidanaloga sind RT-Hemmer, die beim Um-Schreiben der viralen genetischen Information als falsche Bausteine in die Viruserbgut-Übersetzung eingebaut werden. Da den falschen Bausteinen ein Anschlussstück fehlt, bricht der Übersetzungsprozesses ab. Neue Zellen werden vor einer Infektion geschützt, infizierte Zellen jedoch nicht an der Produktion neuer Viren gehindert. Um wirksam zu sein müssen Nukleosidanaloga RT-Hemmer im Innern einer infizierten Zelle in ihre aktive Form umgewandelt, d.h. mit drei Phosphor-Gruppen versehen werden. Nukleotidanaloga tragen bereits eine Phosphorgruppe. Sie haben, wenn sie in eine Zelle eintreten, den ersten von drei Aktivierungsschritten bereits hinter sich.

Zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassene Nukleosidanaloga RT-Hemmer sind ABC (Generischer Name, Handelsname: Abacavir, Ziagen®), AZT (Zidovudin, Retrovir®-AZT), ddI (Didanosin, Videx®), 3TC (Lamivudin, 3TC®), d4T (Stavudin, Zerit®), FTC (Emtricitabin, Emtriva®) und der Nukleotidanalogon RT-Hemmer TDF (Tenofovir disoproxil fumarat, bisPocPMPA, Viread®). In klinischer Prüfung befinden sich Nukleosidanaloga wie Apricitabin (AVX 754= SPD 754), Elvucitabin (Beta-L-Fd4C) etc. In der Schweiz nicht mehr im Handel ist ddC (Zalcitabin, Hivid®). Der Nukleotidanalogon RT-Hemmer BisPom-PMEA (Adefovir dipivoxil, Preveon®) ist zur Behandlung der Hepatitis B zugelassen und wird zur Behandlung von HIV nicht weiterentwickelt.

Die Behandlung mit einem Nukleosidanaloga RT-Hemmer oder einer Kombination von zwei NRTI senkt den viral load (Zahl der Viren im Körper) und die CD4-Zellzahl steigt an. Studien zeigen, dass eine Kombination von AZT + ddI, AZT + 3TC und AZT + ddC das Fortschreiten der Immunschwäche verzögert, das Auftreten von Aids-definierenden Infektionen vermindert und das Leben verlängert.

Studien zeigen aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit verliert. Der Grund dafür liegt darin, dass HIV sich ständig wandelt. Jedes neu produzierte Virus kann sich von seinen Vorgängern unterscheiden. Wenn bei einem Virus eine veränderte Reverse Transkriptase auftritt und sich diese durch einen bestimmten RT-Hemmer nicht mehr hemmen lässt, spricht man von einer Resistenz.
Resistenz gegen einen RT-Hemmer geht häufig einher mit einer Resistenz gegen eine andere Substanzen aus dieser Klasse; man spricht von Kreuzresistenz. Dies bedeutet, dass auch von der anderen Substanz keine Wirkung mehr zu erwarten ist und somit den Verlust von Behandlungsmöglichkeiten.

Die Behandlung mit zwei Nukleosidanaloga RT-Inhibitoren und einem Protease-Inhibitor oder Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer (sog. Dreier-Kombination) und die korrekte Einnahme der Medikamente sind die besten Möglichkeiten um einer Resistenzentwicklung vorzubeugen.

Es lohnt sich, die Einnahme-Vorschrift mit dem Arzt ausgiebig zu besprechen und den Beipackzettel zu lesen. Einzelne Medikamente müssen nüchtern, andere zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es lohnt sich auch, sich im Voraus über die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (mit anderen Medikamenten und Substanzen, die sie möglicherweise sonst einnehmen) zu orientieren. Weitere Information hierzu findet sich auf den Seiten über die einzelnen Substanzen (ABC, AZT, ddC, ddI, 3TC, d4T, FTC, TDF).

Last update 14.02.2009

Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer (NNRTI)

Wie die Nukleosidanaloga RT-Hemmer stören die NNRTI die Funktion der Reversen Transkriptase, werden aber nicht als falsche Bausteine in die Viruserbgut-Übersetzung eingebaut. Sie stören die Polymeraseaktivität durch Bindung in der Nähe des aktiven Zentrums der Reversen Transkriptase. Neue Zellen werden vor einer Infektion geschützt, infizierte Zellen jedoch nicht an der Produktion neuer Viren gehindert. Da sich unter einer alleinigen Behandlung mit einem NNRTI sehr schnell eine Resistenz auftritt können sie lediglich in einer Kombinationsbehandlung sinnvoll eingesetzt werden.
In der Schweiz zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen sind Efavirenz (Stocrin® oder Sustiva®), Etravirin (Intelence®) und  Nevirapin (Viramune®), in den USA zusätzlich Delavirdin (Rescriptor®). In klinischer Prüfung befinden sich Substanzen wie Rilpivirin (TMC-128) und andere.

Die Behandlung mit zwei Nukleosidanaloga RT-Inhibitoren und einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer  oder Protease-Inhibitor (sog. Dreier-Kombination) und die korrekte Einnahme der Medikamente sind die besten Möglichkeiten um einer Resistenzentwicklung vorzubeugen.

Es lohnt sich, die Einnahme-Vorschrift mit dem Arzt ausgiebig zu besprechen und den Beipackzettel zu lesen. Einzelne Medikamente müssen nüchtern, andere zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es lohnt sich auch, sich im Voraus über die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (mit anderen Medikamenten und Substanzen, die sie möglicherweise sonst einnehmen) zu orientieren. Weitere Information hierzu findet sich auf den Seiten über die einzelnen Substanzen (Efavirenz, Etravirin, Nevirapin).

Last update 14.02.2009

Integrase Inhibitoren (II)

Liegt die genetische Information des Virus einmal in Form von Desoxyribonukleinsäure (DNA) - der Sprache unserer Erbinformation  - vor, so wird diese mit Hilfe eines Viruseigenen Enzyms, der HIV-Integrase, in die menschliche Erbinformation der Zelle eingespleisst. Ein in die menschliche Erbinformation integriertes Virus wird als Provirus bezeichnet. Wirkstoffe der  Substanzklasse der Integrasehemmer binden an die Integrase und hemmen ihre Aktivität. Als Folge davon, können keine Proviren (und damit auch keine neuen Virusproteine) gebildet werden.

Zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen ist Raltegravir (Isentress® MK-0518); Integraseinhibitoren wie Elvitegravir (GS-9137) und andere befinden sich in klinischer Entwicklung und sind derzeit lediglich im Rahmen von Studien erhältlich. 

Last update 14.02.2009

Protease Inhibitoren (PI)

Nach Vorschrift der genetischen Information von HIV produzieren infizierte menschliche Zellen Eiweisse, deren Bestandteile zum Aufbau neuer Viren dienen. Medikamente der Klasse der Protease-Inhibitoren verhindern, dass HIV-Eiweiss-Scheren diese "Vorfabrikate" (gag-Polyprotein und gap/pol-Polyprotein) in funktionierende Stücke schneiden. So entstehen zwar weiterhin Virushüllen -  das env-Vorfabrikat wird durch eine zelluläre Eiweissschere gespalten - diese können jedoch keine neuen Zellen infizieren. Innerhalb des HIV-Infektionszyklus setzen Protease-Hemmer nach den RT-Hemmern an. Zellen, die HIV bereits als Provirus in sich tragen, werden an der Produktion neuer Viren gehindert.

Zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen sind: Atazanavir (Reyataz®), Darunavir (Prezista®), Fosamprenavir (Telzir®, früher auch Amprenavir unter dem Markennamen Agenerase®), Indinavir (Crixivan®), Lopinavir/r (Kaletra®), Nelfinavir (Viracept®), Ritonavir (Norvir®),  Saquinavir (Invirase®, früher auch Fortovase®) und Tipranavir (Aptivus®).

Die Behandlung mit einer Kombination von Protease- und RT-Hemmern senkt den viral load und die CD4-Zellzahl steigt an. Studien zeigen eindrücklich, dass Kombinationstherapien die einen Protease-Inhibitoren enthalten, das Fortschreiten der Immunschwäche verzögern, das Auftreten von Aids-definierenden Infektionen vermindern und das Leben verlängern.

Studien bei denen Menschen entweder nur mit einem Protease-Inhibitor behandelt wurden oder bei denen ein Protease-Inhibitor zur vorbestehenden, versagenden Behandlung hinzugefügt wurde zeigen aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit verliert. Der Grund dafür liegt darin, dass ein einziges Medikament nicht ausreicht, um die Virusvermehrung vollständig zu stoppen. Eine fortgesetzte Virusvermehrung unter einer Behandlung führt zum entstehen vermindert empfindlicherViurs-Varianten. Wenn bei einem Virus eine veränderte Protease auftritt und sich diese durch einen bestimmten Protease-Inhibitor nicht mehr hemmen lässt, spricht man von einer Resistenz. Resistenz gegen einen Protease-Inhibitor geht häufig einher mit einer Resistenz gegen weitere Substanzen aus dieser Klasse; man spricht von Kreuzresistenz. Dies bedeutet den Verlust von Behandlungsmöglichkeiten.

Die Behandlung mit einem Protease-Inhibitor und zwei Nukleosidanaloga RT-Inhibitoren (sog. Dreier-Kombination) und die korrekte Einnahme der Medikamente sind zur Zeit die besten Möglichkeiten um einer Resistenzentwicklung vorzubeugen.

Es lohnt sich, die Einnahme-Vorschrift mit dem Arzt ausgiebig zu besprechen und den Beipackzettel zu lesen. Einzelne Medikamente müssen nüchtern, andere zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es lohnt sich auch, sich im Voraus über die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (mit anderen Medikamenten und Substanzen, die sie möglicherweise sonst einnehmen) zu orientieren. Weitere Information hierzu findet sich auf den Seiten über die einzelnen Substanzen (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir).

Last update 14.02.2009 

Maturations Inhibitoren (MI)

Maturationshemmer binden an das gag-Polyprotein, ein Eiweiss-"Vorfabrikat " und blockieren dessen Spaltung an der Capsid-SP1-Trennstelle. Auf andere Weise wird bezüglich der Entwicklung des gag-Polyproteins dasselbe erreicht wie mit Protease-Inhibitoren: das Vorfabrikat kann nicht in funktionierende Stücke geschnitten werden. Aufgrund der Hemmung desselben Entwicklunsgschrittes über zwei verschiedene Mechanismen könnte die Kombination von Protease- mit Maturations-Inhibitoren synergistisch sein. In Entwicklung befindet sich Bevirimat (Phase II) und UK-201844 (präklinisch).

Last update 14.02.2009

 MRV (Maraviroc, Censentri® / Selzentry®)
 T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®) 

ABC (Abacavir, Ziagen^®)
ddI (Didanosin, Videx^®)
3TC (Lamivudin, 3TC^® oder Epivir^®)
d4T (Stavudin, Zerit^®)
ZDV (AZT, Zidovudin, Retrovir^®-AZT)
ddC (Zalcitabin, Hivid^®)
 FTC (Emtricitabin, Emtriva ^®)

Adefovir (bisPom PMEA, Preveon^®)
TDF (Tenofovir, bisPocPMPA, Viread^®)

Efavirenz (Stocrin^® oder Sustiva^®)

Etravirin (Intelence^®)
Delavirdin (Rescriptor^®)
Nevirapin (Viramune^®)

Raltegravir (Isentress®)

 Atazanavir (Reyataz^®) 
Darunavir (Prezista^®)
Fosamprenavir (Telzir^®) 
Indinavir (Crixivan^®)
Lopinavir/r (Kaletra ^®)
Nelfinavir (Viracept^®)
Ritonavir (Norvir^®)
Saquinavir (Invirase^®)
 Tipranavir (Aptivus^®)
 

Opportunistische Infektionen

Prophylaxe-Empfehlungen
Therapie-Empfehlungen