Einleitung
Efavirenz (EFV, DMP-266, Handelsnamen Stocrin® und Sustiva®, Hersteller Bristol-Myers Squibb, Vertrieb in der Schweiz: Merck Sharp and Dome) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind Etravirin, Nevirapin und Delavirdin. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden. Zwischen den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin besteht eine nahezu 100%ige Kreuzresistenz; d.h. gegen Viren, die auf die eine Substanz unempfindlich geworden sind nützen auch die anderen Medikamente nichts mehr.
Efavirenz ist in der Schweiz ist in Kombination mit Nukleosidanaloga RT-Hemmern (NRTI) (AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, ABC, TDF) zur Therapie der HIV-Infektion bei Erwachsenen zugelassen und kassenpflichtig.
Resultate von Studien
In der Studie DMP266-003
erhielten 101
mehrheitlich (71%) mit Nukleosidanaloga vorbehandelte Patienten (14%
Frauen)
mit im Mittel 284 CD4-Zellen und einem viral load von gut 100'000 RNA
Kopien/ml
entweder Indinavir + Efavirenz oder eine Indinavir-Monotherapie
über
12 Wochen gefolgt von Indinavir & Efavirenz + d4T.
Nach 12 Wochen
hatten 74% der Patienten
aus der Indinavir + Efavirenz Gruppe einen viral load von <400 RNA
Kopien/ml
(64% "<1 Kopie/ml") hingegen lediglich 50% (32%) der Patienten
welche
eine Indinavir-Monotherapie erhielten.
Nach 24 Wochen
hatten 94% der Patienten
aus der Indinavir + Efavirenz Gruppe einen viral load von <400 RNA
Kopien/ml
(88% "<1 Kopie/ml") und 74% (62%) der Patienten der Gruppe Indinavir
add-on Efavirenz + d4T. Patienten die initial einen viral load von
"<1
Kopie/ml" erreichten hatten im Gegensatz zu denjenigen, bei denen der
viral
load lediglich auf Werte zwischen "1 und 400 Kopien/ml" absank
bedeutend
häufiger für eine anhaltende Suppression der Virusreplikation
(<400 Kopien/ml).
Bei praktisch allen
(96%) Patienten, bei
denen es zu einem Wiederanstieg des viral loads unter Efavirenz kam,
fand
sich eine Mutation (K103N) im Bereich des HIV-Gens, der das Programm
zur
Herstellung der Reverse Transkripase enthält; davon bei knapp 40%
die Doppelmutation K103N/V108I. Mutationen an den Positionen 181 und
106
wurden selten beobachtet.
In der 4-armigen Studie
DMP266-005 erhielten
137 bisher unbehandelte Patienten (13% Frauen) mit im Mittel 370
CD4-Zellen
und einem viral load von gut 50'000 RNA Kopien/ml entweder AZT + 3TC
oder
AZT + 3TC + Efavirenz in einer Dosierung von 200, 400 oder 600 mg/d.
Nach 16 Wochen
hatten ca. 45% der Patienten
aus der AZT + 3TC-Gruppe einen viral load von <400 RNA Kopien/ml
(ca.
15% <40 Kopien/ml, ca. 7% "<1 Kopie/ml"). Patienten unter der
Dreierkombination
hingegen etwa 85% (60-75% <40 Kopien/ml, 35-60% "<1 Kopie/ml").
Bezüglich
Anstieg der CD4-Zellen, gut 100 Zellen, und der beobachteten
Nebenwirkungen
liessen sich ausser für Schwindel und Kopfschmerzen (häufiger
bei Efavirenz- behandelten Patienten) keine relevanten Unterschiede
nachweisen.
In der offenen Studie DMP-266 -0061 wurden die Kombinationen Efavirenz + AZT + 3TC, Indinavir + AZT + 3TC und IDV + EFV bei 450 asymptomatischen PatientInnen ohne vorgängige Behandlung mit 3TC, einem NNRTI oder einem Proteaseinhibitor miteinander verglichen. Nach 72 Wochen zeigte die intent-to-treat Analyse bei Patienten unter EFV + AZT + 3TC häufiger einen viral load von weniger als 50 RNA-Kopien/ml als die beiden anderen Behandlungsarme (60% unter EFV + AZT + 3TC versus 40% unter IDV + AZT + 3TC).
Eine Subanalyse bei Patienten mit einem initialen viral load von > 100'000 RNA-Kopien zeigte ein ähnliches Bild (Daten zum Zeitpunkt 24 Wochen, Nachweisgrenze des Tests 400 RNA-Kopien/ml).
Zum Abbruch der Behandlung führende Nebenwirkungen waren unter der Kombination IDV + AZT + 3TC ebenfalls häufiger als unter EFV + AZT + 3TC. ZNS-Nebenwirkungen waren häufiger in den EFV enthaltenden Behandlungsarmen, führten jedoch selten zum Behandlungsabbruch (Daten zum Zeitpunkt 24 Wochen).
Die Zeit bis zum Therapieversagen [= Therapieabbruch, AIDS-definierende Erkrankung oder 2 viral load Werte >400 RNA-Kopien/ml] von zusätzlich eingeschlossenen 1266 PatientInnen (expanded cohort), davon 80% ohne Vorbehandlung, mit im Mittel 340 CD4-Zellen/ul und einem viral load 4.8 log (ca. 70'000 RNA-Kopien/ml) unter den drei Behandlungsregimes zeigt nachfolgende Kaplan-Meier Graphik.
In der Gilead-Studie
9032
wurden 600 bisher
unbehandelte PatientInnen mit einem viral load von 80‘000
HIV-1 RNA-Kopien/ml und 280 CD4-Zellen/mm3 doppelblind entweder mit
Tenofovir
(1 x 300mg/d) oder Stavudin (d4T, Zerit®)(2 x 40mg/d) zusammen mit
Efavirenz
(Stocrin®) und 3TC (3TC®) behandelt. Nach 48 Wochen wiesen 76
bzw.
79% der StudienteilnehmerInnen einen viral load < 50 HIV-1
RNA-Kopien
auf. Der CD4-Zellanstieg in beiden Behandlungsgruppen betrug im Mittel
168
Zellen/mm3.
In der Mega-Studie ACTG 52024
wurden 1857 zuvor unbehandelte PatientInnen in vier Gruppen offen
entweder mit Atazanavir/r (1x 300/100mg/d) oder Efavirenz (1x 600mg/d)
und doppelblind entweder mit Tenofovir/Emtricitabin (Truvada®) oder
Abacavir/3TC (Kivexa®) behandelt. Nach 96 Behandlungswochen waren
83% und 89% der mit Atazanavir/r behandelten und 85% und 90% der mit
Efavirenz behandelten StudienteilnehmerInnen ohne Therapieversagen.
Ebenfalls nicht unterschiedlich war - in der Gesamtpopulation - die
Wirksamkeit von von ABC/3TC im Vergleich zu Tenofovir/Emtricitabine.
Hingegen bei PatientInnen mit einem viral load von >100'000
RNA-Kopien/ml vor Therapiebeginn
kam es unter Abacavir/3TC - sowohl in der Kombination mit Atazanavir/r
als auch in der Kombination mit Efavirenz - rascher zu einem
Therapieversagen als unter Tenofovir/Emtricitabine.
Bedeutsame Resistenzmutationen zum Zeitpunkt der Therapieversagens
waren häufiger unter Efavirenz als unter Atazanavir/r. Der Anstieg
der Blutfette war grösser unter Efavirenz als unter Atazanavir/r.
Unter Efavirenz in Kombination mit Abacavir/3TC (nicht aber
in Kombination mit Tenofovir/Emtricitabin) wurden
Grad3/4-Nebenwirkungen rascher beobachtet und
Therapiemodifikationen früher vorgenommen als
unter Atazanavir/r.
Der Anstieg der CD4-Zellen war grösser (252 vs 221 Zellen) unter
der Kombination Atazanavir/r + Tenofovir/Emtricitabin als
unter Efavirenz + Tenofovir/Emtricitabin; kombiniert mit
Abacavir/3TC ergaben sich keine Unterschiede.
In der Substudie ACTG5224s5 wurde
die Knochendichte und Fettgewebsveränderungen untersucht. In allen
Behandlungsarmen wurde während der ersten 48 Wochen eine Abnahme
der Knochendichte beobachtet, welche sich nachher stabilisierte. An der
lumbalen Wirbelsäule betrug die Abnahme der Knochendichte
unter Tenofovir/Emtricitabin ca. 3.2% und war damit um 2%
grösser als unter Abacavir/3TC und unter Atazanavir/r ebenfalls
ca. 3.2% und war damit um 1.5% grösser als unter
Efavirenz. Am Schenkelhals betrug die Abnahme der
Knochedichte unter
Tenofovir/Emtricitabin ca. 3.9% und war damit um 1.5% grösser
als unter
Abacavir/3TC und unter Atazanavir/r und Efavirenz je ca 3.3%.
Unter Atazanavir/r kam es häufiger zu einer Zunahme des
Fettgewebes an den Extremitäten und am Stamm als unter
Efavirenz; unter Tenofovir/Emricitabin und unter Abacavir/3TC war der
Fettzuwachs an den Extremitäten nicht unterschiedlich. In
allen Behandlungsgruppen wurde jedoch auch bei 14-19% der
Studienteilnehmer eine Fettabnahme an den Extremitäten von
mindestens 10% beobachet.
Resistenz
Eine einzelne Mutation im im Viruserbgut genügt, um die Viren gegen die Efavirenz resistent werden zu lassen. Im Reagenzglas scheint die Substanz auch wirksam gegen Nevirapin- und Delavirdin-resistente Viren, die einzig eine Mutation an Position 181 (Y181C/I) tragen. Viren mit einer Mutation an Position 103 (K103N) sind gegen alle bisherigen NNRTIs resistent. Weitere Mutationen die mit einer Efavirenz-Resistenz einhergehen sind: Y188C/L/H, G190A/S, V106A, L100I, A98G, K101E, V108I, P225H, M230L und die Multinukleosid-Resistenzmutationen Q151M und Insertionen am Codon 67-69.
Nebenwirkungen
Die am häufigste
berichteten Nebenwirkungen,
vor allem bei Behandlungsbeginn, aber nicht nur, sind Schwindel,
Konzentrations-schwierigkeiten, Ängstlichkeit und Verstimmungen.
Weitere
mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Kopfschmerzen,
Müdigkeit,
Schwindel, Hautausschlag und eine Erhöhung der Leberwerte.
Eine Studie zur
Teratogenität bei
Affen zeigte bei 3/13 Neugeborenen schwere Missbildungen; dieser Befund
steht im Gegensatz zu den Ergebnissen der zuvor bei Ratten und
Kaninchen
durchgeführten Untersuchungen. Efavirenz darf deshalb zur
Behandlung
der HIV-Infektion bei schangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger
werden möchten nicht angewendet werden.
Interaktionen
Efavirenz, andere
Nicht-Nukleosidanloga
RT-Hemmer und Protease-Inhibitoren werden in der Leber über das
Cytochrom
P450-System abgebaut. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und
Substanzen,
sogenannte Interaktionen, sind vor allem dann zu erwarten, wenn diese
dasselbe
Enzymsystem benutzen. Das mögliche Resultat dieser
Wechselwirkungen
sind zu hohe oder zu niedrige Blutspiegel von Efavirenz und/oder der
anderen
eingenommenen Substanz. Einzelne Interaktionen sind potentiell
lebensbedrohlich.
Zu hohe Blutspiegel führen unter Umständen zu Nebenwirkungen,
zu tiefe Blutspiegel zum Verlust der Wirksamkeit.
Efavirenz
reduziert
die Blutspiegel von Methadon um etwa die Hälfte (Empfehlung: Dosis
von
Methadon um 20-50% steigern, ev. verteilt auf zwei Dosen pro Tag)3
.
Efavirenz sollte nicht
zusammen
mit folgenden Substanzen eingenommen werden: Astemizol, Cisaprid,
Midazolam,
Rifampicin, Terfenadin, Triazolam.
Lagerungsvorschriften
Efavirenz ist bei Zimmertemperatur in der Originalpackung aufzubewahren.
Dosierung
Efavirenz wird zusammen mit Nukleosidanaloga RT-Hemmern in einer Dosierung von 1 x 600 mg pro Tag ( 1 x 1 Tablette à 600 mg oder 1 x 3 Tabletten à 200 mg ) vorzugsweise nüchtern vor dem Zubettgehen eingenommen. Wird Efavirenz zusammen mit Protease-Inhibitoren eingenommen, ist infolge möglicher Wechselwirkungen mit diesen Substanzen unter Umständen eine andere Dosierung angezeigt.
Efavirenz ist in der Schweiz ab dem 01.08.2010 auch als Komponente eines Kombinationspräparates erhältlich und kassenpflichtig: EFV + TDF + FTC 600/300/200mg (Atripla, Dosierung 1 x 1 Tablette pro Tag).
Kommentar
Efavirenz ist ein hochwirksamer NNRTI. Wie bei Nevirapin und Delavirdin (in der Schweiz nicht zugelassen) genügt eine einzelne Mutation in Position 103 im Viruserbgut, um die Viren gegen die Substanz resistent werden zu lassen. Im Reagenzglas scheint die Substanz zwar auch wirksam zu sein gegen Nevirapin- und Delavirdin-resistente Viren, die einzig eine Mutation an Position 181 tragen. Klinische Studien bei Patienten mit einem Therapieversagen unter Nevirapin oder Delavirdin bestätigen dies jedoch nicht. Ein Therapieversagen unter Delavirdin oder Nevirapin verhindert den späteren Einsatz von Efavirenz und umgekehrt.
Efavirenz wurde zusammen mit Nukleosidanaloga im Vergleich zu PI-haltigen Dreierkombinationen (2 Nukleosidanaloga RT-Hemmer + 1 Protease-Inhibitor) vorwiegend bei bisher unbehandelten PatientInnen klinisch geprüft. Die Resultate dieser Studie sowie Analysen von Kohortendaten sind eindrücklich. Die Kombination ist sowohl virologisch und immunologisch wirksamer als die Dreierkombination Indinavir + AZT + 3TC (Studie 006). Und die Studie ACTG 5202 bestätigte die hohe Wirksamkeit und Verträglichkeit von Efavirenz im Vergleich zu Atazanavir/r in Kombination mit Tenoforvir/Emtricitabin oder Abacavir/3TC. ACTG 52502 zeigte aber auch, dass die Viren nach dem - zugegebenermassen seltenen - Versagen einer NNRTI-basierten Theraapie mehr bedeutsame Mutationen aufweisen als nach einer Proteaseinhibitor-basierten Kombinationen.
Nebst ihrer Wirksamkeit grösster Vorteil der Substanz
Bei einer mindestens vergleichbaren klinischen Wirksamkeit kann damit die Klasse der Protease-Inhibitoren für den Fall eines Therapieversagens aufgehoben werden
Gemäss den aktuellen DHHS Guidelines gehört Efavirenz zu den bevorzugten Komponenten eines Regimes für einen Therapiebeginn.Da sich die chemische Struktur von Efavirenz von derjenigen der beiden andern NNRTI's deutlich unterscheidet, muss beim Auftreten eines Hautausschlages unter Delavirdin oder Nevirapin nicht automatisch eine Kreuzallergie auf Efavirenz angenommen werden.
Aufgrund der dokumentierten Teratogenität bei Affen und Menschen darf Efavirenz zur Behandlung der HIV-Infektion bei schangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht angewendet werden. Nicht unproblematisch ist ferner der bei einigen Patienten nicht auf die Anfangsphase beschränkte Veränderungen der Häufigkeit und Inhalte ihrer Träume.
Literatur
