Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für Aids-Fragen (EKAF)
Antiretrovirale HIV-Therapie: Empfehlungen 1998

(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 1998;44, 5-9, 26. Oktober 1998)
 

Einleitung

Im Mai 1997 hat die Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) letztmals Empfehlungen zur Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen publiziert (1). Als Therapiestandard wurde damals eine Kombination von drei Medikamenten, in der Regel mit zwei Nukleosid-Reversetranskripase-Inhibitoren (NRTI) und einem Proteaseinhibitor (PI) definiert. In der Zwischenzeit sind die Erfahrungen mit diesen Medikamentenkombinationen gewachsen und es hat sich gezeigt, dass das Konzept von Kombinationstherapien zu einer eindrücklichen Verminderung der Morbidität und Letalität der HIV-Infektion geführt hat. Entsprechende Daten wurden auch in der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie erhoben und publiziert (2). Neben diesen eindrücklichen Erfolgen sind aber auch Schwierigkeiten bei der Durchführung dieser Therapien und Probleme mit den Medikamenten aufgetreten. Mit der Einführung des ersten Nichtnukleosid-Reverse- transkriptase Inhibitors (NNRTI) wurde zudem eine neue Substanzklasse im klinischen Alltag verfügbar. Damit ergeben sich neue Behandlungsmöglichkeiten, aber auch neue Fragen. Diese und andere Änderungen machen die Überarbeitung der Empfehlungen notwendig.

Die Einleitung und Durchführung einer antiretroviralen Therapie (ART) ist heute wesentlich komplexer geworden. Es ist nicht mehr möglich, mit einer einfachen Empfehlung detailliert anzugeben, in welcher Situation welche Substanzen in welcher Kombination und Reihenfolge zu verwenden sind. Deshalb werden in diesen Empfehlungen anhand von Leitsätzen die wesentlichsten Aspekte und Probleme einer antiretroviralen Therapie aufgezeigt.

Die SKK ist der Ansicht, dass zur Einleitung und Änderung einer ART ein/e HIV- Spezailist/in* konsiliarisch beigezogen werden sollte. Dieser verfügt über das notwendige Spezialwissen, das garantiert, dass die zum jeweiligen Zeitpunkt optimale Therapie gewählt wird, und dass der Patient von den aktuellsten Erkenntnissen profitieren kann. Die Spezialisten sollen in einer kollegialen Zusammenarbeit mit den praktizierenden Ärzten ihre Hilfe anbieten. Das Ziel dieser intensiven Zusammenarbeit ist eine möglichst optimale Therapie aller HIV-infizierten Patienten.

* Im folgenden Text wird wegen der besseren Lesbarkeit nur noch die männliche Form verwendet. Darin eingeschlossen sind Spezialöistinnen und Spezialisten, Patientinnen und Patienten usw.

In Tabelle 1 werden in zehn Leitsätzen die wichtigsten Aspekte einer antiretroviralen Therapie umrissen.
 

Therapie beeinflussende Faktoren:

Im Folgenden werden einige wichtige Faktoren, die bei der Einleitung und Durchführung einer antiretroviralen Therapie von Bedeutung sind, diskutiert:

Indikation / Zeitpunkt des Therapiebeginns: Zur Bestimmung des optimalen Zeitpunkts zur Therapieeinleitung sind folgende Faktoren zu berücksichtigen: die Kenntnis der Dynamik des Krankheitsverlaufes beim individuellen Patienten, die Bereitschaft des Patienten zur Therapie, die voraussichtliche Therapietreue ("adherence to therapy"), sowie die potentiellen Langzeit-Nebenwirkungen. Es ist zu beachten, dass mit den heute zur Verfügung stehenden Therapien keine Erradikation des Virus erreicht werden kann. Bei Berücksichtigung dieser Faktoren kann unter Umständen bei einem bestimmten Patienten das Zuwarten mit der Therapieeinleitung sinnvoll sein. Obwohl der optimale Zeitpunkt der Therapieeinleitung, abgesehen von wenigen Situation, nicht definiert ist, geben die Tabelle 2 und Tabelle 3 Hinweise zum Zeitpunkt des Therapiebeginns.

• Kombination / Initialtherapie: Von verschiedenen Therapiekombinationen ist bekannt, dass sie bei einem hohen Prozentsatz (>60%) der Patienten zu einer weitgehenden Suppression der Virusreplikation führen. Nicht alle denkbaren Kombinationen sind jedoch sinnvoll. Der Stellenwert von neu entwickelten Substanzen oder Substanzklassen bedarf der dauernden Evaluation. Es ist deshalb wünschbar, dass möglichst viele Patienten im Rahmen von Studien mit standardisierten Therapiekombinationen behandelt werden können, um weitere, entscheidende Therapieverbesserungen zu erreichen.

• Interaktionen / Nebenwirkungen: Gewisse antiretrovirale Substanzen haben ein hohes Interaktions- und Nebenwirkungspotential. So ist bei den Proteasinhibitoren die längerfristige Bedeutung und Konsequenz der Fettstoffwechselstörung noch nicht absehbar. Notwendigkeit bzw. Erfolg einer therapeutischen Beeinflussung sind unklar, insbesondere im Hinblick auf kardiovaskuläre Komplikationen. Es wurden Myokardinfarkte unter den Proteaseinhibitoren enthaltenden Kombinationen beobachtet. Zusätzliche Medikamente sollten bei einer antiretroviraler Therapie mit einem Proteinaseinhibitor nur nach sorgfältiger Konsultation der Liste mit bekannten und möglichen Interaktionen verabreicht werden.

• Resistenzentwicklung: Jede antiretrovirale Therapie selektioniert resistente HIV-Mutanten. Besonders ausgeprägt ist die Resistenzentwicklung bei einer suboptimal durchgeführten antiretroviralen Therapie. Es ist heute grundsätzlich möglich, HIV-Resistenztests durchzuführen. Diese Tests werden in absehbarer Zeit auch für routinemässige Bestimmungen verfügbar sein. Der Stellenwert dieser Tests in der Betreuung eines individuellen HIV-infizierten Patienten ist noch nicht evaluiert, und die Anwendung kann dementsprechend noch nicht empfohlen werden. Eine Transmission von resistenten HIV kann Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben, indem einerseits die Postexpositionsprophylaxe, wie auch die Therapie einer zunehmenden Zahl von HIV-infizierten Patienten erschwert werden könnte (3).

• "Adherence to therapy": Eine vollständige Therapietreue ("adherence to therapy") ist entscheidend für den langfristigen Erfolg. Therapietreue kann in Anbetracht der häufig hohen Zahl von täglich einzunehmenden, Nebenwirkungen verursachenden Tabletten schwierig sein. Noch fehlen erprobte Vorgehensweisen, die eine optimale Therapietreue erleichtern.

• Medikamentenkonzentration: Eine permanent über der minimalen Hemmkonzentration liegende Medikamentenkonzentration im Blut bzw. intrazellulär ist für den Therapieerfolg und für die Verhütung von Resistenzentwicklungen wichtig. Interaktionen können zu unerwünscht hohen oder tiefen Konzentrationen führen, ohne dass diese derzeit gemessen werden können.
Empfehlungen zur Durchführung einer antiretroviralen Therapie

Rationale für eine antiretrovirale Therapie

Grundsätzlich ist mit dem Nachweis einer HIV-Infektion die Indikation für die Einleitung einer antiretroviralen Therapie gegeben. Die modernen Kombinationstherapien haben eindrückliche Erfolge in der Verminderung von Morbidität und Letalität, in der Verhinderung der weiteren Progression und in der Verbesserung der Immunität - vor allem bei fortgeschrittenen Stadien - gezeigt. Eine Folge davon ist, dass die HIV-bedingten Hospitalisationen eindeutig zurückgegangen sind.

Neben der Höhe der CD4 Werte und damit des Grades der Immundefizienz ist der viral load die für Prognose und Progression die entscheidende Grösse (4). Je höher der viral load ist, desto schneller verläuft die HIV-Infektion. HIV zerstört die CD4- positiven Zellen und die Architektur des lymphatischen Gewebes. Dies führt zur progredienten Immundefizienz. Mit Hilfe der antiretroviralen Therapie muss die virale Replikation möglichst effizient unterdrückt werden, damit eine weitere Zerstörung des Immunsystems verhindert werden kann. Mit Hilfe der modernen Kombinationstherapien gelingt es, die HIV-Vermehrung weitgehend zu unterdrücken, was zu einer Stabilisierung respektive Erholung der CD4-Zellen und damit des Immunsystems führt. Unter einer vollständigen Suppression der Virusreplikation werden keine neuen Resistenzmutationen mehr beobachtet.

Wahl der Medikamente

Es stehen zur Zeit drei verschiedene Substanzklassen zur Verfügung: 1. Nukleosid Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI) (z.B.: Zidovudin [AZT], Stavudin [d4T], Didanosin [DDI], Lamivudin [3TC], Zalcitabin [DDC], Abacavir*); 2. Nichtnukleosid Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI) (z.B.: Nevirapin, Efavirenz*, Delavirdin*); 3. Proteaseinhibitoren (PI) (z.B.: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir_SGC*). (*= zur Zeit in der CH noch nicht registriert)

Um eine möglichst weitgehende Suppression der viralen Replikation zu erreichen, wird in der Regel eine Kombination von mindestens drei Medikamenten aus mindestens zwei verschiedenen Substanzklassen gewählt, d.h. ein oder zwei NRTI, ein oder zwei PI und/oder ein NNRTI. Kombinationen ohne NRTI sind noch nicht genügend erprobt. Die Wahl der einzelnen Substanzen wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst, wie Begleitmedikation oder - pathologie (Interaktionen und Nebenwirkungen), Dosierungsintervall (Berufstätigkeit), spätere Therapieoptionen (Kreuzresistenz) u. a.

Es gibt zur Zeit keine klaren Richtlinien, in welchen Situationen ein Regime mit oder ohne PI resp. mit oder ohne NNRTI gewählt werden soll. Allerdings gibt es bezüglich klinischer Wirksamkeit für die Kombinationen mit einem PI publizierte Langzeitdaten. Einige mögliche Vor- und Nachteile der beiden Substanzklassen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Die eingesetzte Kombinationstherapie muss zu einem schnellen Absinken der Virusmenge führen und sollte in jedem Fall nach 12 Wochen unter 400 und nach 24 Wochen unter 50 RNA Kopien/ml liegen. Wenn dieses Ziel nicht erreicht wird, muss von einem Therapieversagen gesprochen werden (siehe Tabelle 5). Der Erfolg der antiretroviralen Therapie ist mittels regelmässigen Kontrollen der Virusmenge (mindestens dreimonatliche Bestimmungen) und der CD4-Lymphozyten (in der Regel alle 3 - 6 Monate) zu überprüfen.

Mögliche Kombinationen:

Theoretisch lassen die verschiedenen antiretroviralen Medikamenten eine grosse Zahl von Kombination zu, doch nicht alle sind zulässig. Beispiele für etablierte oder zur Zeit untersuchte Kombinationen sind: 1. 1 PI und 2 NRTI; 2. 1 NNRTI und 2 NRTI; 3. 2 PI mit 1 oder 2 NRTI; 4. 1 PI und 1 NNRTI mit 1 oder 2 NRTI; und 5. 3 NRTI. Die besten Langzeitergebnisse liegen für die Kombination von 1 PI und 2 NRTI vor.

Folgende Medikamente können in einer täglichen Einmaldosis verabreicht werden: Efavirenz, ddI, Nevirapin, ev. 3TC.
Nelfinavir und die Kombination Ritonavir + Saquinavir werden zweimal täglich dosiert.

Folgende Therapieoptionen/ -kombinationen werden nicht empfohlen:

• jede Monotherapie
• ddI+ ddC, ZDV+ d4T, ddC + d4T, ddC + 3TC

 
Nebenwirkungen

Ein grosser Teil der behandelten Patienten tolerieren eine antiretrovirale Kombinationstherapie subjektiv relativ gut und weisen höchstens geringe, meistens gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Häufig nehmen diese subjektiven Nebenwirkungen mit zunehmender Therapiedauer ab. Es gibt Patienten, die gewisse Substanzen nicht tolerieren und bei denen aus diesem Grund die Therapie geändert werden muss. Wenn Probleme mit der Verträglichkeit auftreten, die zum Absetzen der Therapie zwingen, dann müssen alle Medikamente der Kombination miteinander abgesetzt werden. Das Absetzen einer einzelnen Substanz und die Weiterführung der anderen Substanzen ist bezüglich der Wirksamkeit suboptimal und kann zur beschleunigten Resistenzentwicklung führen.

Neben den subjektiven Nebenwirkungen sind auch potentielle Laborveränderungen zu beachten. AZT kann zu relevanten Anämien und Neutropenien, zu Erhöhung der Muskelenzyme und selten zu einer schweren Lactazidose führen. DDI kann eine Pankreatitis verursachen und d4T eine periphere Polyneuropathie bewirken. Eine Hepatotoxizität oder Niereninsuffizienz können unter den PI enthaltenden Kombinationstherapien beobachtet werden. Dementsprechend sind periodische Kontrolle der wichtigsten Laborparametern indiziert.

Bei den Proteaseinhibitoren enthaltenden Kombinationstherapien werden zunehmend Störungen des Fettstoffwechsels beobachtet. Es kommt zu Erhöhung der Triglyceride und des Cholesterins, sowie zum Abfall des HDL-Cholesterins. Die längerfristigen Auswirkungen dieser Veränderungen können zur Zeit noch nicht abgeschätzt werden. Allerdings besteht der Verdacht, dass es unter den PI gehäuft zu kardiovaskulären Komplikationen (z.B. akuter Myokardinfarkt) kommen dürfte. Die Einnahme von lipidsenkenden Medikamenten kann heute noch nicht generell empfohlen werden, insbesondere wegen der potentiellen Interaktionen mit den PI. Neben diesen Veränderungen werden unter den PI auch Fettumverteilungen bis zu ausgeprägten Lipodystrophien beobachtet. Die Häufigkeit dieser Komplikationen scheint in verschiedenen untersuchten Kollektiven unterschiedlich zu sein, geht aber bis zu einer Grössenordnung von über 60% (5). Eine Erhöhung des Blutzuckers bis zum manifesten Diabetes mellitus wird ebenfalls beobachtet. Bei Patienten unter einer PI-Therapie muss deshalb regelmässig der Blutzucker überprüft werden. Der auslösende Mechanismus dieser Stoffwechselstörung ist noch unklar.

Da die Proteaseinhibitoren und NNRTI erst seit relativ kurzer Zeit im breiten Ausmass eingesetzt werden, ist es nicht ausgeschlossen, dass weitere, seltene Nebenwirkungen auftreten könnten. Der behandelnde Arzt muss deshalb im Interesse des Patienten sicherstellen, dass er die entsprechenden Informationen erhält.
 

Schlussfolgerungen:

Die moderne antiretrovirale Therapie ist sehr wirksam und hat zu einer eindrücklichen Senkung der HIV-bedingten Morbidität und Letalität geführt. Die Erfahrungen der letzten zwei Jahre haben aber gezeigt, dass die Durchführung einer antiretrovirale Kombinationstherapie komplex ist und verschiedenste Faktoren zu berücksichtigen sind. Die Empfehlungen beschränken sich auf Therapien bei optimalen Voraussetzungen, welche im individuellen Fall häufig nicht vorhanden sind. Diese Situationen sind zu komplex, als dass sie in einer kurzen Übersicht behandelt werden könnten. Trotzdem sollte die initiale antiretrovirale Therapie erfolgreich sei, da nur die erste Therapie eine wirklich gute Chance für eine maximale Wirksamkeit hat. Es ist deshalb sinnvoll, sowohl zur Therapieeinleitung, im Fall von Nebenwirkungen (Interaktionen) oder bei allfälligen Therapieänderungen mit einem spezialisierten Zentrum Rücksprache zu nehmen.

Die Bedeutung der "adherence to therapy" (oder Therapietreue) kann nicht genügend unterstrichen werden. Es müssen unbedingt alle verschriebenen Medikamente lückenlos eingenommen werden. Lieber keine Therapie als die Gefahr einer ungenügenden "adherence to therapy" (siehe Tabelle 6). Patienten dürfen nicht zu einer Therapie überredet oder sonstwie unter Druck gesetzt werden. Der Entscheid eines Patienten gegen eine Therapie ist zu akzeptieren.

Es sei zusätzlich auf die amerikanischen und britischen Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie verwiesen, die etwas ausführlicher sind und zudem pathogenetische Hintergrundinformationen enthalten (6, 7, 8).

Im weiteren sei darauf hingewiesen, dass antiretrovirale Substanzen zur Postexpositions- prophylaxe nach einer HIV-Exposition (z.B. ungeschützter Geschlechtsverkehr mit einem HIV-positiven Partner oder Nadelstich mit einer HIV-kontaminierten Nadeln) und zur Verhütung der vertikalen Transmission bei HIV-positiven schwangeren Frauen eingesetzt werden. Für diese Situationen existieren spezielle Empfehlungen (9, 10, 11).

Trotz aller Erfolge der modernen antiretroviralen Behandlungen bringen sie keine Heilung von HIV. Auch erfolgreich behandelte Patienten sind weiterhin potentiell infektiös und können bei entsprechenden ungeschützten Expositionen andere Menschen anstecken. Die präventiven Schutzmassnahmen (Kondome, saubere Spritzen) müssen auch von Patienten unter einer antiretroviralen Therapie konsequent beachtet werden.

Die antiretrovirale Therapie schützen nur indirekt über die Verbesserung des Immunsystems vor HIV-assoziierten, opportunistischen Infektionen. Bei tiefen CD4-Werten sind auch unter einer antiretroviralen Therapie die adäquaten primären und sekundären Prophylaxen durchzuführen (Pneumocystis carinii Pneumonie, Toxoplasmose etc.).
 
 

Hauptautoren: J. Jost, M. Flepp, P Vernazza, M. Battegay, L. Kaiser, R. Weber, E. Bernasconi
Subkommission Klinik (SKK) der eidgenössischen Kommission für Aidsfragen (EKAF), Mitglieder und Experten: PD Dr M. Battegay, Basel, Dr H. Binz, Solothurn, Dr E. Bernasconi, Lugano (Vorsitz), Dr M. Flepp, Zürich, Prof P. Francioli, Lausanne, Prof B. Hirschel, Genf, Dr J. Jost, Zürich, Frau Dr C. Kamber (BAG), Prof R. Lüthy, Zürich, PD Dr R. Malinverni, Bern, Dr L. Matter, Bern, PD Dr Ch. Rudin, Basel, PD Dr. A. Telenti, Lausanne, Dr P. Vernazza, St Gallen.
 

        Abkürzungen:

 

CD4:	CD4 Rezeptor positive T Lymphozyten (Helferzellen)
EKAF:	Eidgenössische Kommission für AIDS-Fragen
NNRTI:	Nichtnuklesoid Reversetranskriptase Inhibitor
NRTI:	Nukleosid Reversetranskriptase Inhibitor
PI:	Protease Inhibitor
SKK:	Subkommission Klinik der EKAF
viral load (VL):	RNA-Kopien im Blut, Viruskonzentration

 
 

HIV-Behandlungszentren
 

Basel	Medizinische Poliklinik, Kantonsspital, 4031 Basel,  Tel. 061 265 50 05
Bern	Medizinische Poliklinik, Inselspital, 3010 Bern,  Tel. 031 632 27 45
Genf	Division des Maladies Infectieuses, HCUG, 1211 Genf, Tel. 022 372 96 17
Lausanne	Division des Maladies Infectieuses, CHUV, 1011 Lausanne,  Tel. 021 314 10 22
Lugano	Ambulatorio di malattie infettive, Ospedale Civico,  6900 Lugano,  Tel. 091 805 60 21
St. Gallen	Infektiologische Sprechstunde, Kantonsspital  9007 St. Gallen,  Tel. 071 494 10 28
Zürich	Sprechstunde der Abteilung Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital, 8091 Zürich,  Tel. 01 255 33 22

 
Literatur:
• Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen EKAF): Neue Empfehlungen zur Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1997; 20: 9-10.
• Egger M. et al.: Impact of new antiretroviral combination therapies in HIV infected patients in Switzerland: prospective multicentre study. BMJ 1997; 315: 1194-1199.
• Wainberg M.A. et Friedland G: Public Health Implications of Antiretrioviral Therapy and HIV Drug Resistance. JAMA 1998; 279 1977-1983.
• Mellors J.W.: Prognosis in HIV infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996; 272:1167-1170.
• Carr A et al.: A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS, 1998; 12: F51-F58.
• Carpenter C.J. et al.:Antiretroviral Therapy for HIV Infection in 1998, Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 1998; 280: 78-76.
• Feinberg M.B. et al.: Report of the NIH Panel To Define Priniples of Therapy of HIV Infection and Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Ann Intern Med 1998; 128: 1057-1100.
• Gazzard B. et al.: 1998 revision to the British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropostitive individuals. Lancet 1998; 352: 314-316.
• Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen (EKAF): HIV-Exposition im Medizinalbereich: Allgemeine Massnahmen, Chemoprophylaxe und Meldung. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1997; 7: 5-12.
• Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen (EKAF): HIV-Postexpositionsprophylaxe: Vorläufige Empfehlungen zur HIV-Postexpositionsprophylaxe ausserhalb des Medizinalbereichs. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1997; 22: 4-8.
• Subkommission Klinik (SKK) der Eidgenössischen Kommission für Aids-Fragen (EKAF), Pädiatrischen AIDS-Gruppe Schweiz (PAGS) und Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Vorläufige Empfehlungen für die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1998, in dieser Ausgabe.
• Levy J.A.: Caution: should we be treating HIV infection early? Lancet 1998; 352: 982-983.
  
  
  
Tabelle 1: 10 Leitsätze zur antiretroviralen Therapie

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Tabelle 2: Empfehlungen zum Therapiebeginn

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 * Die angegebenen Zahlen sind flexible Richtwerte. Es gibt Experten, die die Limite bei tieferen CD4 und höherem VL ansetzen (12). Grundsätzlich sprechen tiefe, resp. fallende CD4-Werte und hohe, resp. steigende Virämie für die Einleitung der antiretroviralen Therapie.

Tabelle 3: Vor- und Nachteile eines frühen Beginns einer antiretroviralen Therapiebeim individuellen, asymptomatischen, HIV-infizierten Patienten

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Tabelle 4: Vor- und Nachteile einer Kombination mit einem Protease- bzw. NNRT- Inhibitor

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Tabelle 5: Therapieversagen

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Tabelle 6: Grundsätze zur "adherence to therapy" (Therapietreue):

• Der Grad der "adherence to therapy" bestimmt den Therapieerfolg; eine schlechte Adherence vermindert die Effektivität, aber auch die Nebenwirkungen
• Die Adherence ist in allen Bevölkerungsschichten und bei allen Krankheiten schlecht
• Ärzte können nicht voraussagen, wer die Verschreibung befolgen wird und wer nicht
• Medizinalpersonen überschätzen den Anteil der Patienten mit einer guten Adherence
• Verschiedenen Elemente bestimmen die Adherence: Patient, Arzt, Arzt-Patienten Beziehung, Krankheit, klinischer Rahmen und Therapie-Regime

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