Vorläufige Empfehlungen: Antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft

Subkommission Klinik der Eidgenössischen Kommission für Aids-Fragen, der Pädiatrischen AIDS-Gruppe Schweiz und der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe:
Vorläufige Empfehlungen: Antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft

(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 1998;44,10-13, 26. Oktober 1998)

Einleitung

Für die Therapie der HIV-Infektion im Erwachsenenalter stehen heute wirksame medikamentöse Therapien zur Verfügung. Prinzipien, Zusammensetzung und Ziele dieser Therapie sind gut belegt. Entsprechende Therapieempfehlungen sind sowohl in der Schweiz als auch international publiziert worden (1,2). Während einer Schwangerschaft muss die antiretrovirale Therapie aber noch einem weiteren wichtigen Anspruch gerecht werden. Sie muss das Risiko einer vertikalen Virus-Transmission auf das Kind auf ein absolutes Minimum reduzieren, ohne dass dadurch die intrauterine Entwicklung oder die Gesundheit des Kindes während der Schwangerschaft und/oder nach der Geburt beeinträchtigt wird.

Im Jahre 1994 hat die Pädiatrische AIDS-Gruppe Schweiz (PAGS) gemeinsam mit einer Gruppe von GeburtshelferInnen und der Subkommission Klinik Empfehlungen für die Prävention der vertikalen HIV-Übertragung veröffentlicht (3). Diese hatten primär die Verminderung der vertikalen HIV-Übertragung zum Ziel und stützten sich im wesentlichen auf die Resultate der amerikanischen PACTG-076-Studie (4). Diese Studie hatte gezeigt, dass eine Zidovudin-Chemoprophylaxe während der Schwangerschaft die perinatale HIV-Transmissionsrate um ca. 70% verminderte. Die Wirksamkeit dieser gemäss Studienprotokoll dreiteiligen Prophylaxe (Zidovudin für die Mutter peroral während der Schwangerschaft und intravenös unter der Geburt, beim Kind peroral während der ersten 6 Lebenswochen) ist seither durch mehrere Untersuchungen bestätigt worden (5-7). Die damalige Empfehlung war im Wesentlichen unproblematisch, weil auch für die Therapie der HIV-Infektion bei Erwachsenen lediglich Zidovudin oder andere nukleosid-analoge Reverse Transkriptase-Hemmer zur Verfügung standen.

Seit 1994 haben jedoch neue Erkenntnisse die Vorstellungen über die Pathogenese der HIV-Infektion völlig verändert. Die Dynamik und das Ausmass der HIV-Replikation spielen sich auf einem früher unvorstellbar hohen Niveau ab. Ausserdem stehen mit den Protease-Hemmern und den nicht-nukleosidanalogen Hemmern der Reversen Transkriptase (NNRTI) zwei weitere Gruppen von Medikamenten zur Verfügung, mit der sich - wenn in Kombination mit den nukleosidanalogen Reverse Transkriptase-Hemmern (NRTI) eingesetzt - eine potentere antiretrovirale Wirkung erzielen lässt, als mit einem NRTI allein. Das verbesserte Verständnis der Pathogenese und die Verfügbarkeit dieser neuen antiretroviralen Kombinations-therapien haben dazu geführt, dass bei Erwachsenen früher und aggressiver mit der Therapie begonnen wird mit dem Ziel, die Virusvermehrung bestmöglich zu unterdrücken, dadurch die virale Resistenzentwicklung zu vermindern und die Immunabwehr der Betroffenen solange wie möglich aufrechtzuerhalten (1, 8). Der klinische Vorteil dieses anfänglich theoretischen Konzepts wurde inzwischen sowohl in kontrollierten klinischen Studien als auch mittels epidemiologischer Beobachtungsstudien bestätigt (9-11).

Die gleichen Vorteile einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind grundsätzlich auch in der Schwangerschaft zu erwarten. Hingegen ist nicht bekannt, welche allfälligen Nachteile die Verschiebung des Behandlungsbeginns oder allenfalls auch ein Behandlungsunterbruch für einige Monate mit sich bringen würde. Eine Monotherapie mit Zidovudin, wie sie zur Reduktion der vertikalen Transmissionsrate verwendet wird, birgt die Gefahr der Resistenzentwicklung gegenüber Zidovudin und möglicherweise daraus resultierender gesundheitlicher Nachteile für die Mutter, die sich aber derzeit nicht quantifizieren lassen. Ob andere antiretrovirale Medikamente als Zidovudin einzeln oder in Kombination die vertikale Transmission gleich gut oder besser zu verhindern vermögen als Zidovudin, ist unbekannt. Zidovudin ist möglicherweise für diesen Zweck besonders geeignet, da es sich in der Plazenta anreichert. Durch die Kombination der Zidovudin-Prophylaxe mit einem Kaiserschnitt vor Wehenbeginn und bei intakter Fruchtblase lässt sich die vertikale Übertragungsrate auf sehr tiefe Werte (ca. 2%) senken (12, 13). Allerdings gibt es noch kaum Daten zur Morbidität der Kaiserschnittentbindung bei HIV-Infektion (Wundinfektionen, -heilungsstörungen). Mehrere Studien haben eine klare Beziehung zwischen mütterlicher Viruslast und vertikalem Transmissionsrisiko nachgewiesen (14, 15). Es darf deshalb erwartet werden, dass die Reduktion der Viruslast, die durch antiretrovirale Kombinationstherapien erreicht werden kann, ebenfalls zu einer wesentlichen Reduktion der vertikalen Transmissionsrate führen wird. Allerdings lässt sich das Ausmass dieser Reduktion noch nicht beziffern, und ein Vergleich mit der Zidovudin-Prophylaxe mit oder ohne elektiver Kaiserschnittent-bindung ist deshalb noch nicht möglich. Ausserdem gibt es noch kaum Daten über die Sicherheit des Einsatzes neuerer antiretroviraler Medikamente (16), insbesondere von Proteasehemmern und NNRTI's für Embryo, Fötus und Neugeborenes. Aufgrund des aktuellen Wissens scheint es zumindest ratsam, den NNRTI Efavirenz (in der Schweiz noch nicht zugelassen) in der Frühschwangerschaft nicht einzusetzen, da er bei 3 von 13 Föten von Primaten zu Missbildungen geführt hat. Dementsprechend besteht heute ein eigentliches Dilemma bei der Beratung HIV-infizierter schwangerer Frauen. Die bestmögliche Therapie für die Mutter ist bezüglich ihrer Sicherheit für das Kind ungenügend dokumentiert und ein Vorteil bezüglich Transmissionsprophylaxe im Vergleich zu den gesicherten Methoden der Transmissionsprophylaxe ist noch nicht erwiesen; andererseits ist die bisher angewendete, wirksame Transmissionsprophylaxe mit Zidovudin allein als Therapie für die Mutter nicht geeignet und möglicherweise von Nachteil.

Unter den erwähnten Voraussetzungen ist es im Moment nicht möglich, endgültig und wissenschaftlich eindeutig belegbare Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zu formulieren. Die Subkommission Klinik der EKAF, die Pädiatrische AIDS-Gruppe Schweiz und die Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe formulieren deshalb die folgenden, als vorläufig zu betrachtenden Grundsätze:

Empfehlungen für die antiretrovirale Behandlung

Da beim Einsatz einer antiretroviralen Therapie in der Schwangerschaft ein ethischer Entscheidungskonflikt zwischen den Interessen von Mutter und Kind besteht, sind die Wertvorstellungen der schwangeren Frau für den Entscheid von grundsätzlicher Bedeutung. Sie sollte deshalb möglichst umfassend über Handlungsoptionen und ihre möglichen Vor- und Nachteile informiert und es sollte ihr zu einem Entscheid geholfen werden, den sie vor sich selbst verantworten kann. Ein mitverantworteter Entscheid der Schwangeren ist auch im Hinblick auf eine optimale Compliance von Wichtigkeit, da die Angst vor schädlichen Nebenwirkungen für das Kind die Tabletteneinnahme noch zusätzlich zu den ebenfalls zu beachtenden schwangerschaftsbedingten Schwierigkeiten (Nausea, Erbrechen) in Frage stellen kann.

Grundsätzlich sollte Zidovudin in Anlehnung an das PACTG-076-Protokoll immer Bestandteil einer während der Schwangerschaft eingesetzten Therapie sein. Folgende Szenarien sind denkbar:

HIV-infizierte Frau, die bereits mit einer Dreier-Kombination behandelt wird, und bei der neu eine Schwangerschaft festgestellt wird:

Option 1: Weiterführen der antiretroviralen Kombinationstherapie; falls bisher kein Zidovudin verwendet wurde, sollte ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptasehemmer (NRTI) in Anlehnung an PACTG-076 durch Zidovudin ersetzt werden. Ist aus der Vorgeschichte der Patientin eine Zidovudin-Resistenz wahrscheinlich, sind einige ExpertInnen der Meinung, dass mit dem Ersatz eines NRTIs durch Zidovudin bis ca. 34 Schwangerschaftswochen zugewartet werden sollte. Nach der Geburt sollte Zidovudin in diesen Fällen wieder durch einen anderen NRTI ersetzt werden. Zidovudin sollte nicht mit Stavudin kombiniert werden. Ist Efavirenz Bestandteil der antiretroviralen Kombinationstherapie sollte die potentielle Teratogenizität eingehend mit der HIV-infizierten Frau diskutiert und die Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs erörtert werden.

Option 2: Absetzen aller antiretroviralen Medikamente mindestens bis zum Ende des ersten Trimenons. Danach Weiterfahren gemäss dem zutreffenden der beiden nachfolgenden Szenarien. Auf keinen Fall sollten nur einzelne Medikamente weggelassen oder die Dosis reduziert werden. Bei symptomatischen Patientinnen und/oder ungünstiger Laborkonstellation (unter 500 CD4-Zellen/mm³ und/oder Viruslast über 5-10'000 RNA-Kopien/ml) birgt diese Option unter Umständen erhebliche Gesundheitsrisiken für die Mutter und damit natürlich auch Nachteile für das Kind.

HIV-infizierte schwangere Frau ohne bisherige Therapie · Symptomatische und/oder asymptomatische Patientin mit ungünstiger
Laborkonstellation (< 500 CD4-Zellen/mm³, und/oder Viruslast > 5-10’000
RNA-Kopien/ml):

Option 1: Sofortiger Beginn mit einer Dreier-Kombination mit nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (zwei NRTIs: Zidovudin + Lamivudin oder Didanosin) + Protease-Inhibitor (PI: Indinavir oder Nelfinavir oder Ritonavir).

Option 2: Zuwarten mit der Therapie bis mindestens zur 13. Schwangerschaftswoche (Abschluss der Embryogenese), bei stabilem Verlauf evtl. auch etwas länger, dann wie Option 1.

· Asymptomatische Patientin mit günstigen Blutwerten (>500 CD4-Zellen/mm³,
Viruslast < 5-10'000 RNA-Kopien/ml):

Option 1: Dreierkombination inkl. Zidovudin wie oben, frühestens ab der 13. Schwangerschaftswoche.

Option 2: Wie Option 1, jedoch Beginn mit antiretroviraler Zweierkombination (Zidovudin + Lamivudin oder Didanosin).

Die für die Beratung hier festgelegten Grenzbereiche für CD4-Zellzahl und Viruslast entsprechen der aktuellen Meinung der beteiligten ExpertInnen.

Die Optionen 1 entsprechen jeweils der optimalen und damit wünschbaren Behandlungsoption für die Mutter. Die Optionen 2 berücksichtigen die erwähnte Unsicherheit in Bezug auf die fetale Sicherheit und mögliche kindliche Gesundheitsfolgen und stellen somit mögliche und sinnvolle Alternativen für Mütter dar, denen dieses potentielle Risiko inakzeptabel erscheint.

Schliesslich gibt es für noch unbehandelte Frauen mit günstiger Laborkonstellation (siehe oben), noch eine Option 3 (siehe unten), die dann empfohlen werden sollte, wenn eine Frau sich noch nicht für eine antiretrovirale Therapie entscheiden kann und/oder will, oder wenn eine ausreichende Compliance (noch) nicht erwartet werden kann. Diese Option ziehlt darauf ab, eine Virustransmission auf das Kind möglichst effektiv zu vermeiden, und gleichzeitig das damit verbundene theoretische Gesundheitsrisiko für die Mutter möglichst gering zu halten.

Option 3: Transmissionsprophylaxe mit Zidovudin, frühestens ab 20, spätestens ab 34 Schwangerschaftswochen. Aufgrund der Gefahr der Resistenzentwicklung plädieren einige ExpertInnen dafür, eher zum späteren Zeitpunkt zu beginnen. Bei Risikofaktoren oder Anzeichen für eine drohende Frühgeburt sollte dagegen der frühere Beginn gewählt werden. Die aufgrund der persönlichen Situation einer Schwangeren in Frage kommenden Optionen sollten eingehend mit ihr besprochen werden, wobei auf die Vor- und möglichen Nachteile für sie selber und ihr Kind, und im Falle eines Entscheides zum Beginn einer antiretroviralen Dreier-Therapie auch auf die absolute Notwendigkeit einer entsprechenden Compliance hingewiesen werden sollte.

Weitere Empfehlungen

Anlässlich der ersten Routinekontrolle in der Frühschwangerschaft sollte ein HIV-Test für jede Schwangere empfohlen werden.

Nach heutigem Wissen muss bei HIV-infizierten Schwangeren eine primäre Kaiserschnittentbindung (vor Wehenbeginn und bei intakter Fruchtblase) mit 38 Schwangerschaftswochen empfohlen werden. Auf operative vaginale Geburten (Zange, Vakuum) sowie auf invasives fetales Monitoring ist wenn immer möglich zu verzichten.

Vier Stunden vor Kaiserschnitt oder zu Geburtsbeginn sollte die intravenöse Zidovudinprophylaxe begonnen werden: Ladedosis von 2mg/kg über 1 Stunde, dann 1mg/kg/Stunde bis zur Abnabelung des Kindes.

Beim Neugeborenen ist die postexpositionelle Prophylaxe mit Zidovudin 2mg/kg alle 6 Stunden (Frühgeborene <34 SSW 1,5mg p.o. oder i.v. alle 12 Stunden für 2 Wochen, dann 2mg/kg alle 8 Stunden) innert 8-12 Stunden nach Geburt und bis zum Alter von 6 Wochen empfohlen. Bei Müttern mit nachgewiesener oder vermuteter (St. n. längerdauernder Monotherapie) Zidovudinresistenz sollte unter Rücksprache mit einem in Fragen der HIV-Infektion erfahrenen Pädiater eine Kombinationstherapie erwogen werden (z.B. mit Lamivudin 2mg/kg alle 12 Stunden). Dabei ist zu beachten, dass unter Kombinationstherapie die diagnostischen Tests für die HIV-Infektion beim infizierten Säugling erst mit Verzögerung positiv ausfallen können (Ch. Rouzioux, persönliche Mitteilung).

Da ohne antiretrovirale Therapie ein dokumentiertes Übertragungsrisko durch die Muttermilch besteht und nichts bekannt ist über die Auswirkungen einer Dreierkombination, weder auf dieses Übertragungsrisiko noch im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen beim Kind, ist ein Verzicht auf das Stillen dringend empfohlen.

Bei der Mutter sollte nach der Geburt auf jeden Fall eine optimale Therapie der HIV-Infektion angestrebt werden. Falls die in der Schwangerschaft verabreichte Medikation in dieser Hinsicht als suboptimal angesehen wurde, sollte die Therapie nach Möglichkeit auf eine Kombination bisher nicht verwendeter, nicht kreuz-resistenter Medikamente umgestellt werden.

Da eine teratogene oder fötotoxische Wirkung einer kombinierten, antiretroviralen Therapie bisher nicht ausgeschlossen wurde, muss - bis zum Vorliegen entsprechender gesicherter Daten - während einer solchen Therapie eine wirksame Schwangerschaftsverhütung empfohlen werden. Im Falle einer bereits eingetretenen Schwangerschaft sollte stets auch die Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs mit der HIV-infizierten Frau besprochen werden (insbesondere bei Therapie mit Efavirenz).

Information und Beratung über die schwierigen Fragen im Zusammenhang mit den Vor- und Nachteilen einer antiretroviralen Behandlung in der Schwangerschaft müssen grundsätzlich in einem interdisziplinären Kontext erfolgen, unter Einbezug von Ärzten/Ärztinnen mit infektiologischer, internistischer, geburtsmedizinischer und pädiatrischer Erfahrung.

Der endgültige Entscheid über die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft liegt nach eingehender Information über Vor- und Nachteile dieser Therapie und mit entsprechender Begleitung durch den/die behandelnde/n Arzt/Aerztin bei der schwangeren Frau. Diese Information muss unter Einbezug von in Fragen der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Aerzten/Aerztinnen erfolgen.

In der Schweiz existiert ein Register für HIV-infizierte schwangere Frauen (Gesamtschweizerische Studie 'HIV und Schwangerschaft', Koordination durch PD Dr. Ch. Rudin, Kinderspital Basel, Römergasse 8, 4058 Basel, Tel. 061/691 26 26). In einem daran anschliessenden Register werden die Kinder HIV-infizierter Mütter erfasst (Neonatale HIV-Studie, Koordination durch PD Dr. C. Kind, Frauenklinik, Kantonsspital, 9007 St. Gallen, Tel. 071/494 18 67). Damit rasch Erfahrungen mit der antiretroviralen Kombinationstherapie während der Schwangerschaft gewonnen werden können, wird die anonymisierte Meldung an die Gesamtschweizerische Studie 'HIV und Schwangerschaft' z. H. PD Dr. Ch. Rudin mit dem beiliegenden Meldeformular dringend empfohlen. Mittels spezifischer Ergänzungsformulare werden zu einem späteren Zeitpunkt weitere Informationen beim behandelnden Arzt eingeholt. Für die Beratung stehen die HIV-Behandlungszentren (siehe Liste im Anhang) und das Koordinationszentrum der Studie 'HIV und Schwangerschaft' zur Verfügung.

Die heute diskutierten Ueberlegungen, die als Entscheidungsgrundlage für eine antiretrovirale Therapie resp. Prophylaxe während der Schwangerschaft herangezogen werden können, sind ausserdem in den anfangs 1998 von der US-Public Health Service Task Force publizierten Empfehlungen (17) und in einem Schweizer Grundlagenpapier (18) ausführlich zusammengefasst worden.

Hauptautoren: Ch. Rudin, R.Malinverni und C. Kind

Wir danken den Mitgliedern der von der SKK eingesetzten paritätischen Experten-kommission (Fr. Dr. I. Hösli, Basel, Dr. O. Irion, Genf, PD Dr. R. Malinverni, Bern, Dr. L. Kaiser, Genf, PD Dr. C. Kind, St. Gallen und PD Dr. Ch. Rudin, Basel) sowie weiteren beigezogenen Experten, insbesondere Frau Dr.Claudia Kamber, für ihre wertvolle Mitarbeit.

Subkommission Klinik (SKK) der eidgenössischen Kommission für Aidsfragen (EKAF), Mitglieder und Experten : PD Dr M. Battegay, Basel, Dr H. Binz, Solothurn, Dr E. Bernasconi, Lugano (Vorsitz), Dr M. Flepp, Zürich, Prof P. Francioli, Lausanne, Prof B. Hirschel, Genf, Dr J. Jost, Zürich, Frau Dr C. Kamber (BAG), Dr L. Kaiser, Genf, Prof R. Lüthy, Zürich, PD Dr R. Malinverni, Bern, Dr L. Matter, Bern, PD Dr Ch. Rudin, Basel, Dr. A. Telenti, Lausanne, Dr P. Vernazza, St Gallen.

HIV-Behandlungszentren (E = Erwachsene, K = Kinder)

Basel:
E: Medizinische Poliklinik, Kantonsspital, 4031 Basel, Tel. 061 / 265 50 05
K: Universitäts-Kinderklinik, Römergasse 8, 4058 Basel, Tel. 061 / 691 26 26 Koordinationszentrum der Schweizer Studie "HIV und Schwangerschaft", Kinderspital, Basel, Tel. 061 / 691 26 26

Bern:
E: HIV-Sprechstunde, Medizinische Universitätpoliklinik, Inselspital, 3010 Bern,
Tel. 031 / 632 27 45
K: Medizinische Universitäts-Kinderklinik, Inselspital, 3010 Bern, Tel. 031 / 632 97 87

Genf:
E: Division des Maladies Infectieuses, HCUG, 1211 Genf 4, Tel. 022 / 372 96 17
K: Clinique de Pédiatrie, HCUG, 1211 Genf 4, Tel. 022 / 382 68 18

Lausanne:
E: Division des Maladies Infectieuses, CHUV, 1011 Lausanne, Tel. 021 / 314 10 22
K: Service de Pédiatrie, CHUV, 1011 Lausanne, Tel. 021 / 314 35 74

Lugano:
E: Ambulatorio di malattie infettive, Ospedale Civico, 6900 Lugano, Tel. 091 / 805 60 21
K: Departo Pediatrica, Ospedale Civico, 6900 Lugano, Tel. 091 / 805 68 01

St.Gallen:
E: Infektiologische Sprechstunde, Kantonsspital, 6007 St.Gallen, Tel. 071 / 494 10 28
K: Ostschweizer Kinderspital,9006 St. Gallen, Tel. 071 / 243 71 11
Sekretariat der neonatalen HIV-Studie: Neonatologie, Frauenklinik, Kantonsspital,
9007 St. Gallen, Tel. 071 / 494 18 67

Zürich:
E: Abteilung Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital,8091 Zürich, Tel. 01 / 255 33 22
K: Universitäts-Kinderklinik, Steinwiesstrasse 75, 8032 Zürich, Tel. 01 / 266 71 11

Literatur

Subkommission Klinik der Eidg. Kommission für Aids-Fragen: Neue Empfehlungen zur Behandlung der HIV Infektion bei Erwachsenen. BAG Bulletin 1997;20:9-10.
Department of Health and Human Services (DHHS) and the Henry J. Kaiser Family Foundation; Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection: Guidelines for the Use of Antiretroviral agents in HIV-infected Adults and Adolescents. November 5, 1997.
Pädiatrische AIDS-Gruppe Schweiz (PAGS); Subkommission Klinik der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen (EKAF); Arbeitsgruppe HIV der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Zidovudin zur Prophylaxe der HIV-Uebertragung von der infizierten Mutter auf ihr Kind. Schweiz. Aerztezeitung 1994;75:1508-9.
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Malinverni R, Rudin C: Entscheidungsgrundlagen für die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft. Therapeutische Umschau 1998, im Druck.

Meldeformular "HIV UND SCHWANGERSCHAFT"

MELDUNG EINER HIV-INFIZIERTEN FRAU MIT

SCHWANGERSCHAFT UND ANTIRETROVIRALER THERAPIE

Anonyme Meldung einer HIV-infizierten schwangeren Frau

Kohorten-Nummer: ................................

Falls keine Kohorten-Nummer vorhanden:

Code: ................................... (Code = zweiter Buchstabe des Namens, zweiter Buchstabe des Vornamens und Geburtsdatum in 6 Zahlen - z.B. Anna Muster, geb. 1.1.1970 ® Code = UN 010170)

Zeitpunkt in der aktuellen Schwangerschaft: ............. Gestationswochen

Antiretrovirale Substanzen: .........................................

.........................................

Meldende/r Arzt/Ärztin: ...........................................................

...........................................................

Datum: ......................... Unterschrift: ..............................

Bitte einsenden an: PD Dr. med. Ch. Rudin, Universitäts-Kinderklinik Basel, Römergasse 8, 4058 Basel, Tel. 061/691 26 26, FAX 061/692 65 55, email: rundinc@ubaclu.unibas.ch