(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 1998;49:13-17,  30. November 1998)
 

Introduzione

Nel maggio 1997 la Sottocommissione clinica (SCC) della Commissione federale per i problemi inerenti l'AIDS (EKAF) aveva pubblicato le raccomandazioni per il trattamento dell'infezione HIV nell'adulto (1). La triterapia, di regola con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e un inibitore della proteasi, era stata presentata come standard terapeutico.

Nel frattempo l'esperienza con la triterapia si è consolidata, dimostrando un'efficacia impressionante nel ridurre morbilità e letalità associate all'infezione HIV. Questi risultati favorevoli sono stati osservati anche nell'ambito dello Studio svizzero della coorte HIV (2). Accanto ai successi, si sono però costatati sia difficoltà nella gestione della terapia, sia problemi legati ai farmaci. Dopo la pubblicazione delle precedenti raccomandazioni, è stata inoltre resa disponibile una nuova classe farmacologica, quella degli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). La disponibilità di nuovi farmaci e l'evoluzione delle conoscenze hanno reso necessaria una revisione delle raccomandazioni.

In considerazione della complessità nell'iniziare e gestire le terapie antiretrovirali, non è più possibile dare un'indicazione precisa sulle combinazioni di farmaci da utilizzare nelle differenti situazioni. Le raccomandazioni attuali danno perciò delle indicazioni di principio sui problemi più importanti nella gestione della terapia antiretrovirale.

La SCC è del parere che in caso di introduzione e modifica di una terapia antiretrovirale, dovrebbe essere consultato una/uno specialista* nel campo dell'infezione HIV. La collaborazione collegiale del medico di base con lo specialista dovrebbe permettere di offrire una terapia ottimale a tutti i pazienti con un'infezione HIV.

*per snellire il testo si utilizzerà nel resto della pubblicazione solo la forma maschile.

I dieci principi enunciati nella tabella 1 sottolineano gli aspetti principali della terapia antiretrovirale.

Fattori che influenzano la terapia dell'infezione HIV:

Alcuni aspetti di primaria importanza nell'iniziare e gestire una terapia antiretrovirale sono discussi nei paragrafi seguenti:
 

• Indicazione/inizio del trattamento: I seguenti fattori sono determinanti nella decisione su quando iniziare una terapia antiretrovirale: la conoscenza della dinamica dell'infezione nel singolo individuo; la motivazione del paziente nei confronti della terapia; la previsione riguardo la compliance del paziente alla terapia ("adherence to therapy"); i potenziali effetti collaterali a lungo termine. Occorre sottolineare che, con le terapie attualmente disponibili, non è possibile ottenere un'eradicazione del virus. Alla luce delle considerazioni appena espresse, può essere ragionevole in talune circostanze procrastinare l'introduzione della terapia. Le tabelle 2 e 3 danno alcune indicazioni di principio su quando iniziare la terapia antiretrovirale.

• Combinazioni/terapia di prima intenzione: Svariate combinazioni di farmaci inducono un'efficace soppressione della replicazione virale in una percentuale elevata di pazienti (>60%). Il ruolo dei nuovi medicamenti o classi farmacologiche deve essere costantemente rivalutato. È perciò auspicabile, che il numero maggiore possibile di pazienti sia reclutato in studi clinici, per ottenere nuovi e significativi sviluppi nella terapia antiretrovirale.

• Interazioni/effetti collaterali: Alcuni farmaci antiretrovirali hanno un rischio significativo di causare interazioni ed effetti collaterali. Nei pazienti trattati con inibitori della proteasi, ad esempio, è indispensabile tener conto delle interazioni conosciute e possibili prima di prescrivere altri medicamenti. Gli inibitori della proteasi provocano anche disturbi nel metabolismo dei lipidi, le cui conseguenze a lungo termine non sono ancora state accertate. Non si sa neppure in che misura sia necessario instaurare una terapia specifica dell'iperlipidemia, soprattutto nell'ottica di prevenire complicazioni cardiovascolari. In rari casi sono stati osservati infarti miocardici durante terapie combinate comprendenti un inibitore della proteasi.

• Sviluppo di resistenze: Ogni terapia antiretrovirale può selezionare mutanti HIV resistenti ai farmaci. Lo sviluppo di resistenze è particolarmente frequente nel caso di una terapia antiretrovirale subottimale. In principio è possibile oggigiorno eseguire dei test per determinare le resistenze del HIV. Tali test saranno disponibili in un prossimo futuro come esami di routine. Considerando però che il ruolo di questi test nella presa a carico del singolo paziente deve ancora essere definito, la loro utilizzazione non può ancora essere raccomandata.

La trasmissione di virus resistenti può avere ripercussioni a livello di salute pubblica. In effetti sia la profilassi post-esposizione, sia la terapia di un numero sempre maggiore di pazienti con infezione HIV sarebbero rese difficili dalla presenza di resistenze virali (3).

• "Adherence to therapy": Una compliance ottimale alla terapia è essenziale per la sua efficacia a lungo termine. La compliance può essere resa difficile dal numero elevato di pastiglie e dagli effetti collaterali. Non vi sono ancora delle valide strategie per facilitare l'assunzione corretta dei farmaci.

• Tassi sierici dei medicamenti: Per garantire l'efficacia della terapia e impedire l'insorgenza di resistenze, è importante che i tassi sierici e intracellulari dei farmaci siano in permanenza superiori alle concentrazioni inibitrici. Questi tassi non possono ancora essere determinati di routine.

Raccomandazione sulla prescrizione della terapia antiretrovirale

Argomenti a favore di una terapia antiretrovi

In linea di principio la scoperta di un'infezione HIV pone l'indicazione di un trattamento antiretrovirale. Le terapie combinate hanno fatto registrare successi considerevoli nel ridurre morbilità e letalità associate al HIV, nell'impedire un'ulteriore progressione e nel migliorare lo stato immunitario, soprattutto negli stadi avanzati dell'infezione. Di conseguenza il numero di ospedalizzazioni in relazione al HIV è diminuito in modo significativo.

Accanto al tasso di linfociti CD4 e quindi al grado di immunodeficienza, il fattore prognostico decisivo per stabilire il rischio di progressione è la viremia (4). Più elevata la viremia, più rapida risulterà la progressione dell'infezione HIV. Il virus dell'immunodeficienza umana distrugge l'architettura del tessuto linfatico e i linfociti CD4, provocando un'immunodeficienza progressiva. La terapia antiretrovirale moderna è in grado di sopprimere in modo efficiente la replicazione virale e impedire in tal modo l'ulteriore distruzione del sistema immunitario. Il risultato è una stabilizzazione o aumento del numero dei linfociti CD4, con conseguente ricupero della funzione del sistema immunitario.
Con una soppressione completa della replicazione virale non si osservano più nuove mutazioni responsabili della resistenza ai farmaci.
 

Scelta dei farmaci

Oggigiorno sono disponibili tre classi di sostanze: 1. Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (ad es.: zidovudina [AZT], stavudina [d4T], didanosina [ddI], lamivudina [3TC], zalcitabina [ddC], abacavir*); 2. Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (ad es. nevirapina, efavirenz*, delavirdina*); 3. Inibitori della proteasi (PI) (ad es.: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir_SGC*). (*farmaci non ancora registrati in Svizzera)

Per ottenere una soppressione completa della replicazione virale, si sceglie di regola una combinazione di almeno tre farmaci, appartenenti ad almeno due differenti classi di sostanze, ossia uno o due NRTI, uno o due PI e/o un NNRTI. Combinazioni senza NRTI non sono ancora state sperimentate a sufficienza. La scelta dei singoli farmaci dipende da svariati fattori, come ad esempio la terapia concomitante, le patologie sottogiacenti (interazioni, effetti collaterali!), gli intervalli di somministrazione dei farmaci (attività professionale!) e le opzioni terapeutiche future (resistenze incrociate!).

Al momento non esistono delle direttive chiare per scegliere a dipendenza della situazione una combinazione con o senza PI, rispettivamente con o senza NNRTI. In ogni caso le combinazioni comprendenti un inibitore della proteasi sono meglio documentate sull'efficacia clinica a lungo termine. Alcuni possibili vantaggi e svantaggi di entrambe le classi farmacologiche sono enunciati nella tabella 4.

La combinazione antiretrovirale deve indurre una rapida diminuzione della viremia e ottenere in ogni caso un valore < 400 copie/ml dopo 12 settimane e < 50 copie/ml dopo 24 settimane. Se questo obiettivo non è raggiunto si parla di un insuccesso terapeutico (vedi tabella 5). Il risultato della terapia antiretrovirale deve essere monitorizzato con misurazione ad intervalli regolari di viremia (almeno una volta ogni tre mesi) e linfociti CD4 (di regola ogni 3-6 mesi).

Combinazioni possibili:

In teoria con i differenti farmaci antiretrovirali si possono ottenere innumerevoli combinazioni, ma non tutte sono accettabili. Esempi di combinazioni approvate o in fase di studio sono: 1. 1 PI e 2 NRTI; 2. 1 NNRTI e 2NRTI; 3. 2 PI con 1 o 2 NRTI; 4. 1 PI e 1 NNRTI con 1 o 2 NRTI; 5. 3 NRTI. I risultati meglio documentati a lungo termine sono stati ottenuti con la combinazione di 1 PI e 2 NRTI.

I seguenti farmaci possono essere somministrati in una dose unica giornaliera: efavirenz, ddI, nevirapina, ev. 3TC.
Il nelfinavir e la combinazione ritonavir + saquinavir sono assunti in 2 dosi quotidiane.

Le seguenti opzioni/combinazioni sono sconsigliate:

• ogni monoterapia
• ddI+ ddC, ZDV+ d4T, ddC + d4T, ddC + 3TC

La maggior parte dei pazienti tollera abbastanza bene una terapia antiretrovirale combinata e manifesta al massimo disturbi discreti, in genere riferibili al tratto gastrointestinale. Spesso questi effetti collaterali diminuiscono nel corso del trattamento. Vi sono pazienti che non tollerano determinate sostanze, per cui occorrerà modificare il regime terapeutico. Se insorgono problemi di tolleranza della terapia, si raccomanda di interrompere contemporaneamente la presa di tutti i medicamenti. La sospensione di un solo farmaco e il proseguo degli altri implica un'efficacia subottimale e può facilitare lo sviluppo di resistenze.

Accanto agli effetti collaterali soggettivi, occorre tener presente anche possibili anomalie di laboratorio, per cui è raccomandabile il controllo periodico dei parametri più importanti. L'AZT può causare un'importante anemia e neutropenia, un aumento degli enzimi muscolari e raramente una grave acidosi lattica. Il ddI può provocare una pancreatite e il d4T una polineuropatia periferica. Una tossicità epatica, un'insufficienza renale e alterazioni nel metabolismo dei lipidi, sono state osservate nel corso di terapie combinate comprendenti gli inibitori della proteasi. In particolare si può verificare un aumento dei trigliceridi e del colesterolo totale con diminuzione del colesterolo HDL. Le conseguenze a lungo termine di queste alterazioni non sono ancora valutabili, ma si teme un incremento delle complicazioni cardiovascolari (ad es. infarti miocardici). L'assunzione di farmaci ipolipemizzanti non può ancora essere raccomandato quale misura generale, soprattutto in considerazione delle possibili interazioni con gli inibitori della proteasi. Accanto ai problemi metabolici, nei pazienti trattati con PI si osservano anche delle ridistribuzioni del tessuto adiposo, fino ad una marcata lipodistrofia. La frequenza di questa complicazione varia a dipendenza del collettivo studiato, risultando > 60% in uno degli studi (5). Un aumento dei valori della glicemia fino al diabete mellito è stato parimenti osservato in taluni pazienti, per cui si raccomanda il monitoraggio della glicemia. Il meccanismo all'origine dei disturbi metabolici non è ancora stato identificato.
 

Poiché gli inibitori della proteasi e gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa sono entrati nell'uso clinico solo da poco tempo, non si può escludere l'insorgenza di ulteriori, rari effetti collaterali. Il medico curante deve assicurarsi, per il bene del paziente, di essere correttamente informato su tutti gli aspetti inerenti l'assunzione dei farmaci antiretrovirali.
 

Conclusioni:

La terapia antiretrovirale moderna è molto efficace e ha condotto ad una notevole diminuzione della morbilità e letalità legate all'infezione HIV, ma l'esperienza accumulata nel corso degli ultimi due anni ne ha sottolineato la complessità. Le raccomandazioni vengono preparate sulla base di presupposti ideali, che spesso non sono applicabili al caso individuale. Inoltre questa breve panoramica non è sufficiente per tener conto della molteplicità delle situazioni possibili. Poiché solo la prima terapia offre l'opportunità di un'efficacia massimale e duratura, si raccomanda vivamente di prendere contatto con un centro specialistico prima di iniziare una terapia antiretrovirale, ma anche nel caso in cui effetti collaterali o altri problemi rendessero necessaria una modifica del trattamento.

Sul significato della compliance ("adherence to therapy") non si avrà mai insistito a sufficienza. È di fondamentale importanza che tutti i medicamenti prescritti vengano assunti senza interruzioni. Meglio rinunciare provvisoriamente ad una terapia, piuttosto di incorrere nel pericolo di una ridotta "adherence to therapy" (vedi tabella 6). La decisione ultima riguardo l'assunzione di una terapia compete al paziente e tale decisione andrà rispettata qualunque essa sia.

Si potrà pure fare riferimento alle raccomandazioni americane e britanniche sulla terapia antiretrovirale, che contengono ulteriori approfondimenti come pure informazioni di fondo sulla patogenesi dell'infezione HIV (6, 7, 8).

Raccomandazioni specifiche sull'uso di sostanze antiretrovirali nella profilassi post-esposizione (ad es. in caso di rapporto sessuale non protetto con un partner HIV-positivo o di una ferita da ago contaminato dal HIV) e sulla prevenzione della trasmissione verticale del HIV durante la gravidanza sono state pubblicate separatamente (9, 10, 11).

Malgrado gli indubbi successi, le terapie antiretrovirali non sono in grado di guarire l'infezione HIV. Anche i pazienti trattati in modo ottimale restano potenzialmente contagiosi nel contesto di esposizioni con rischio di trasmissione del HIV. Le misure preventive (preservativi, siringhe e aghi sterili) devono essere rispettate anche dai pazienti sotto terapia antiretrovirale.

Le terapie antiretrovirali proteggono dalle infezioni opportunistiche associate al HIV solo indirettamente, tramite il miglioramento dello stato immunitario. Le profilassi primarie e secondarie (pneumocistosi, toxoplasmosi, ecc.) devono essere mantenute in caso di valori bassi dei linfociti CD4.

Autori principali: : J. Jost, M. Flepp, P Vernazza, M. Battegay, L. Kaiser, R. Weber, E. Bernasconi
Sottocommissione clinica (SCC) della Commissione federale per i problemi inerenti l'AIDS (EKAF), membri ed esperti: PD Dr M. Battegay, Basilea, Dr H. Binz, Soletta, Dr E. Bernasconi, Lugano (Presidente), Dr M. Flepp, Zurigo, Prof P. Francioli, Losanna, Prof B. Hirschel, Ginevra, Dr J. Jost, Zurigo, Frau Dr C. Kamber (UFSP), Prof R. Lüthy, Zurigo, PD Dr R. Malinverni, Berna, Dr L. Matter, Berna, PD Dr Ch. Rudin, Basilea, PD Dr. A. Telenti, Losanna, Dr P. Vernazza, San Gallo.
 

        Abbreviazioni:

1. Sottocommissione clinica (SCC) della commissione federale per i problemi inerenti l'AIDS (EKAF): Nuove raccomandazioni per il trattamento dell'infezione HIV nell'adulto. Bulletin dell'ufficio federale di sanità pubblica 1997; 20: 9-10.
2. Egger M. et al.: Impact of new antiretroviral combination therapies in HIV infected patients in Switzerland: prospective multicentre study. BMJ 1997; 315: 1194-1199.
3. Wainberg M.A. et Friedland G: Public Health Implications of Antiretrioviral Therapy and HIV Drug Resistance. JAMA 1998; 279 1977-1983.
4. Mellors J.W.: Prognosis in HIV infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996; 272:1167-1170.
5. Carr A et al.: A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS, 1998; 12: F51-F58.
6. Carpenter C.J. et al.:Antiretroviral Therapy for HIV Infection in 1998, Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 1998; 280: 78-76.
7. Feinberg M.B. et al.: Report of the NIH Panel To Define Priniples of Therapy of HIV Infection and Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Ann Intern Med 1998; 128: 1057-1100.
8. Gazzard B. et al.: 1998 revision to the British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropostitive individuals. Lancet 1998; 352: 314-316.
9. Sottocommissione clinica (SCC) della Comm. federale per i problemi inerenti l'AIDS (EKAF): Esposizione HIV nell'ambito sanitario: misure generali, profilassi e annuncio. Bulletin dell'UFSP 1997; 7: 5-12.
10. Sottocommissione clinica (SCC) della Comm. federale per i problemi inerenti l'AIDS (EKAF): Raccomandazioni provvisorie per la profilassi post-esposizione al HIV al di fuori dell'ambito sanitario. Bulletin del UFSP 1997; 22: 4-8.
11. Sottocommissione clinica (SCC) della Comm. federale per i problemi inerenti l'AIDS (EKAF), "Gruppo dei pediatri svizzeri per i problemi inerenti l'AIDS" e Società svizzera di ginecologia e ostetricia: Raccomandazioni provvisorie per il trattamento antiretrovirale durante la gravidanza. Bulletin del UFSP 1998, in questo numero.
12. Levy J.A.: Caution: should we be treating HIV infection early? Lancet 1998; 352: 982-983.

Tabella 1: I dieci principi della terapia antiretrovirale
 
 

Tabella 2: Raccomandazioni per iniziare una terapia antiretrovirale
 
 

* I valori indicati sono dei parametri flessibili. Alcuni esperti situano il limite per iniziare un trattamento ad un valore inferiore dei CD4 e più elevato per la viremia (12). Di principio valori bassi o in rapido calo dei CD4, rispettivamente una viremia in aumento sono indicatori a favore dell'inizio di una terapia antiretrovirale.

Tabella 3: Vantaggi e svantaggi dell'inizio precoce di una terapia antiretrovirale presso un paziente con infezione HIV asintomatica
 
 

Tabella 4: Paragone tra inibitori della proteasi e inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa
 

Tabella 5: Insuccesso terapeutico
 

Tabella 6: Principi fondamentali inerenti la compliance ("adherence to therapy"):

• Il grado di "adherence to therapy" determina il successo terapeutico; una scarsa compliance diminuisce l'efficacia, ma anche gli effetti collaterali
• La compliance è subottimale in tutti gli strati sociali e indipendentemente dalla malattia
• I medici non sono in grado di prevedere, chi avrà una buona compliance e chi no
• I medici tendono a sopravvalutare la percentuale di pazienti con una buona compliance
• Svariati fattori determinano la compliance: paziente, medico, rapporto medico-paziente, malattia, contesto clinico e modalità della terapia

 
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