Raccomandazioni provvisorie per il trattamento antiretrovirale durante la gravidanza

Sottocommissione clinica della Commissione federale per i problemi inerenti l'AIDS, dal "Gruppo dei pediatri svizzeri per i problemi inerenti l'AIDS" e dalla Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia:

Raccomandazioni provvisorie per il trattamento antiretrovirale durante la gravidanza

(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 1998;49:18-23, 30. November 1998)

Introduzione

Per il trattamento dell'infezione HIV in età adulta sono disponibili oggigiorno terapie farmacologiche molto efficaci. I principi, la composizione e gli obiettivi di tali terapie sono ben documentati. Raccomandazioni in merito sono state pubblicate in Svizzera, come pure a livello internazionale (1, 2). Durante la gravidanza la terapia antiretrovirale deve rispondere a svariate esigenze: deve essere in grado di ridurre il rischio della trasmissione verticale al livello minimo possibile, senza però compromettere né lo sviluppo intra-uterino, né la salute del bambino durante la gravidanza e dopo il parto.

Nel 1994 il "Gruppo dei pediatri svizzeri per i problemi inerenti l'AIDS", in collaborazione con un gruppo di medici ostetrici e con la Sottocommissione clinica della Commissione federale per i problemi inerenti l'AIDS, aveva pubblicato delle raccomandazioni per la prevenzione della trasmissione verticale del HIV (3), basate principalmente sui risultati dello studio americano PACTG-076 (4). Questo studio aveva dimostrato che la chemioprofilassi con la zidovudina durante la gravidanza riduceva il tasso di trasmissione perinatale del HIV del 70% ca. L'efficacia della profilassi con zidovudina, somministrata alla madre (per os durante la gravidanza e endovena durante il travaglio) e al bambino durante le prime 6 settimane, è stata nel frattempo confermata da ulteriori studi (5-7). Tale raccomandazione non poneva problemi in relazione alla terapia della madre, poiché anche per la terapia dell'infezione HIV in età adulta erano disponibili solo la zidovudina e alcuni altri inibitori della trascrittasi inversa.

Dal 1994 nuove acquisizioni scientifiche hanno rivoluzionato i concetti inerenti la patogenesi dell'infezione HIV. La dinamica e il grado di replicazione del HIV si situano ad un livello molto elevato, come non si era supposto in precedenza. Sono stati inoltre resi disponibili due ulteriori gruppi di medicamenti, gli inibitori della proteasi e gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Utilizzando i farmaci appartenenti ad entrambi i gruppi citati in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), si ottiene un'efficacia maggiore rispetto a quella degli NRTI usati singolarmente. La miglior comprensione della patogenesi dell'infezione HIV e la disponibilità di nuovi farmaci antiretrovirali, hanno fatto sì che nell'adulto la terapia sia iniziata precocemente e con una combinazione di più farmaci, allo scopo di sopprimere il più possibile la replicazione virale. Con ciò si mira da un lato alla diminuzione del rischio di resistenze virali, dall'altro alla conservazione dello stato immunitario della persona trattata (1, 8). Il vantaggio dal punto di vista clinico di quest'approccio è stato nel frattempo confermato sia da studi clinici, sia da studi epidemiologici con osservazione a lungo termine dei pazienti (9-11).

I medesimi vantaggi di una terapia antiretrovirale combinata sono prevedibili anche durante la gravidanza. Non è noto per contro se sia svantaggioso posticipare l'inizio del trattamento o interrompere la terapia per alcuni mesi. Una monoterapia con la zidovudina, utilizzata per ridurre la trasmissione verticale, comporta il pericolo dell'insorgenza di una resistenza alla zidovudina con conseguenze potenzialmente negative per la madre. Non è noto se altri medicamenti antiretrovirali, somministrati singolarmente o in combinazione, siano più efficaci della zidovudina nel prevenire la trasmissione verticale. La zidovudina è probabilmente ideale a tale scopo, poiché si accumula nella placenta. La combinazione della profilassi con zidovudina e del taglio cesareo prima dell'inizio delle contrazioni e con la sacca delle acque intatta, riduce il rischio di trasmissione verticale del HIV ad un tasso molto basso di ca. 2% (12, 13). Non vi sono però ancora dati consistenti sulla morbilità associata al taglio cesareo nell'ambito di un'infezione HIV (infezione o ritardo nella guarigione della ferita).
Svariati studi hanno dimostrato una chiara relazione tra viremia della madre ed rischio di trasmissione del HIV (14, 15). Si può dunque postulare, che la riduzione della viremia ottenuta grazie alle terapie antiretroviali combinate, potrebbe contribuire ad una riduzione significativa della trasmissione verticale. Il grado di questa riduzione non può però essere quantificato ed un paragone con la profilassi a base di zidovudina, con o senza taglio cesareo elettivo, non è ancora possibile. Inoltre non vi sono ancora dati sufficienti sulla sicurezza nell'utilizzo dei nuovi farmaci antiretrovirali in gravidanza (16) e in particolare sugli effetti degli inibitori della proteasi e dei NNRTI, sull'embrione, sul feto e sul neonato. Alla luce delle conoscenze attuali, occorre perlomeno sconsigliare l'uso dell'efavirenz (un NNRTI non ancora approvato in Svizzera) durante la gravidanza, poiché ha provocato malformazioni in 3/13 feti di primati.
In conseguenza delle precedenti considerazioni, vi è oggi un dilemma nel proporre la terapia dell'infezione HIV alle donne incinta. La terapia ottimale per la madre non è sufficientemente documentata né riguardo alla sicurezza per il bambino, né riguardo ad un possibile vantaggio su zidovudina e taglio cesareo nella prevenzione della trasmissione verticale. D'altra parte l'uso della zidovudina in monoterapia durante la gravidanza è inadeguata e probabilmente svantaggiosa per la madre.

Alla luce dei dati disponibili non è ancora possibile formulare delle raccomandazioni concernenti la terapia antiretrovirale durante la gravidanza suffragate da studi scientifici. La Sottocommissione clinica dell'EKAF, il "Gruppo dei pediatri svizzeri per i problemi inerenti l'AIDS" e la Società svizzera di ginecologia ed ostetricia, propongono le seguenti raccomandazioni a carattere provvisorio:

Raccomandazioni per il trattamento antiretrovirale

La prescrizione di una terapia antiretrovirale durante la gravidanza comporta un conflitto tra gli interessi della madre e quelli del bambino. Per tale ragione è di fondamentale importanza informare la donna nel modo più esaustivo possibile su tutte le opzioni terapeutiche e sui rispettivi vantaggi e svantaggi, aiutandola a prendere una decisione responsabile. Una scelta consapevole è anche particolarmente importante per favorire la compliance ottimale al trattamento. Infatti, la paura di un effetto negativo dei farmaci sul bambino potrebbe comprometterne l'assunzione corretta, già di per se difficile durante la gravidanza (nausea, iperemesi!).

In linea di principio la zidovudina prescritta secondo lo schema del protocollo PACTG-076, dovrebbe sempre essere parte integrante della terapia prescritta durante la gravidanza. Occorre considerare gli scenari seguenti:

Donna con infezione HIV, già in trattamento con una triterapia, nella quale è riscontrata una gravidanza:

Opzione 1: Continuare la terapia antiretrovirale; qualora il trattamento in corso non contempli la zidovudina, uno degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) dovrebbe essere sostituito con la zidovudina in accordo con il protocollo PATG-076. Se l'anamnesi induce a sospettare una resistenza alla zidovudina, alcuni esperti propongono di attendere fino alla 34esima settimana di gravidanza prima di sostituire un NRTI con la zidovudina. In questo caso dopo il parto la zidovudina dovrebbe essere nuovamente sostituita con un altro NRTI. La zidovudina non deve essere prescritta in combinazione con la stavudina. Nel caso in cui l'efavirenz fosse parte del trattamento antiretrovirale in corso, occorre discutere con la paziente il potenziale teratogeno del farmaco e la possibilità di un'interruzione della gravidanza.

Opzione 2: Sospensione di tutti i farmaci antiretrovirali almeno fino al termine del primo trimestre di gravidanza. In seguito proseguire scegliendo la più conveniente tra le possibilità elencate sotto. In nessun caso è raccomandabile la sospensione di singoli farmaci o la riduzione della dose. Questa opzione potrebbe implicare dei rischi considerevoli per la salute della madre e quindi anche del bambino, qualora l'infezione HIV sia sintomatica e/o vi sia una situazione di laboratorio sfavorevole (linfociti CD4 < 500/mm³ e/o viremia >5'000-10'000 copie/ml).

Donna gravida con infezione HIV non trattata in precedenza · Paziente sintomatica e/o asintomatica con una situazione di laboratorio sfavorevole (linfociti CD4 < 500/mm³ e/o viremia >5'000-10'000 copie/ml):

Opzione 1: Iniziare immediatamente una triterapia con inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (2 NRTI: zidovudina + lamivudina o didanosina) + un inibitore della proteasi (PI: indinavir o nelfinavir o ritonavir).

Opzione 2: Attendere prima di iniziare la terapia fino alla 13esima settimana di gravidanza (fine dell'embriogenesi), nel caso di un decorso stabile anche più a lungo, poi attenersi all'opzione 1.

· Paziente asintomatica con parametri di laboratorio favorevoli (linfociti CD4 > 500/mm³ e/o viremia <5'000-10'000 copie/ml):

Opzione 1: Triterapia comprendente la zidovudina come sopra, al più presto a partire dalla 13esima settimana di gravidanza.

Opzione 2: Come nell'opzione 1, ma iniziare con una biterapia (zidovudina + lamivudina o didanosina).

Gli intervalli dei valori dei linfociti CD4 e della viremia indicati sopra, sono l'espressione del consenso attuale degli esperti che hanno partecipato all'elaborazione delle raccomandazioni.

Le opzioni 1 indicano il trattamento ottimale e quindi desiderabile per la madre. Le opzioni 2 tengono conto dell'incertezza riguardo alla sicurezza del feto ed eventuali rischi di danni alla salute del bambino e offrono un'alternativa ragionevole alle madri, per le quali il potenziale rischio per il bambino appare inaccettabile.

Infine esiste ancora una terza opzione per le donne senza trattamento antiretrovirale con parametri di laboratorio favorevoli (vedi sopra). L'opzione 3 può essere consigliata alle madri che non riescono a decidersi in favore di una terapia antiretrovirale, oppure presso le quali una compliance alla terapia non è prevedibilmente ottenibile. Questa opzione ha lo scopo di impedire nel modo più efficace possibile una trasmissione del virus al bambino, e contemporaneamente mantenere il rischio teorico per la madre al livello più basso possibile.

Opzione 3: Profilassi contro la trasmissione del HIV con zidovudina, iniziando al più presto dalla 20esima, ma al più tardi dalla 34esima settimana di gravidanza. In considerazione del rischio di sviluppo di resistenze, alcuni esperti raccomandano di iniziare tardi con la terapia. Al contrario, in presenza di fattori di rischio o segni di un parto prematuro, si sceglierà preferibilmente di iniziare precocemente con la zidovudina. Le opzioni, che corrispondono alla situazione personale della donna gravida, dovrebbero essere discusse in modo approfondito. Si renderà attenta la paziente dei vantaggi e svantaggi per lei e per il bambino delle rispettive opzioni, e, soprattutto nel caso si decida di iniziare con una triterapia, dovrà essere sottolineata l'importanza della compliance al trattamento.

Raccomandazioni supplementari

In occasione del controllo di routine all'inizio della gravidanza si deve consigliare un test HIV di depistaggio a tutte le donne incinta.

Sulla base delle conoscenze attuali, nelle donne gravide con infezione HIV deve essere raccomandato un parto cesareo elettivo (prima dell'inizio delle contrazioni e con la sacca delle acque intatta) alla 38esima settimana. Nel limite del possibile si deve evitare sia il parto vaginale con forcipe o ventosa, sia il monitoraggio invasivo del feto.

La profilassi con zidovudina per via endovenosa dovrebbe essere iniziata 4 ore prima del taglio cesareo o all'inizio del travaglio: dose di carico di 2 mg/kg durante la prima ora, poi 1mg/kg/ora fino al taglio del cordone ombelicale.

Nel neonato si raccomanda la profilassi post-esposizione con zidovudina 2 mg/kg ogni 6 ore p.o., iniziando 8-12 ore dopo il parto fino al termine della sesta settimana (neonato prematuro < 34esima settimana: 1,5 mg/kg p.o. o i.v.ogni 12 ore per 2 settimane, poi 2 mg/kg ogni 8 ore). Qualora nella madre vi sia una resistenza sospetta o dimostrata alla zidovudina (lungo periodo di monoterapia!), si dovrebbe discutere con un pediatra esperto nel campo dell'infezione HIV l'opportunità di una profilassi combinata (ad esempio aggiungere la lamivudina 2 mg/kg ogni 12 ore). Occorre sapere che sotto trattamento combinato i test diagnostici dell'infezione HIV possono diventare positivi in ritardo (Ch. Rouzioux, comunicazione personale).

L'allattamento è fortemente sconsigliato per il rischio di trasmissione del HIV. Non vi sono dati né sull'influsso di una triterapia sul rischio di trasmissione con l'allattamento, né riguardo effetti collaterali nel bambino.

Dopo il parto alla madre deve essere offerto in ogni caso un trattamento antiretrovirale ottimale. Se il trattamento somministrato durante la gravidanza è considerato subottimale per la madre, occorrerà prescrivere nel limite del possibile una combinazione di nuovi farmaci (cave: resistenze incrociate).

Poiché un effetto teratogeno o fetotossico di una terapia antiretrovirale combinata non ha ancora potuto essere escluso con certezza, si deve raccomandare una contraccezione efficace durante una triterapia fino all'ottenimento di dati sicuri. Nel caso della scoperta di una gravidanza dopo l'inizio di una terapia combinata, si dovrebbe discutere con la madre l'opzione di un'interruzione di gravidanza (in particolare se la combinazione di farmaci comprende l'efavirenz).

Le informazioni e le raccomandazioni su vantaggi e svantaggi di una terapia antiretrovirale durante la gravidanza devono avvenire in un contesto interdisciplinare, con coinvolgimento di specialisti nel campo dell'infettivologia, della ginecologia e pediatria.

La decisione ultima sulla terapia antiretrovirale spetta alla donna incinta, dopo un'informazione dettagliata su vantaggi e svantaggi del trattamento e con l'accompagnamento del medico curante nel processo decisionale.

Per raccogliere celermente informazioni sul trattamento antiretrovirale combinato durante la gravidanza, è stato creato un registro delle donne incinta con infezione HIV (registro dello studio svizzero "HIV e gravidanza"; coordinatore: PD Dr. Ch. Rudin, Kinderspital Basel, Römergasse 8, 4058 Basilea, Tel. 061 691 26 26). In un analogo registro sono inclusi i figli delle donne con infezione HIV (Studio HIV e neonati; coordinatore: PD Dr. C. Kind, Frauenklinik, Kantonsspital, 9007 San Gallo, Tel. 071 494 18 67). Si raccomanda vivamente di trasmettere una dichiarazione anonima all'attenzione del PD Dr. Ch. Rudin, studio svizzero "HIV e gravidanza", utilizzando il formulario in appendice. In un secondo tempo saranno richieste ulteriori informazioni al medico curante con l'ausilio di un formulario complementare. I centri di trattamento per l'infezione HIV (lista in appendice) e il centro di coordinamento dello studio "HIV e gravidanza" sono disponibili per fornire qualsiasi ulteriore informazione.

Le riflessioni contenute nell'articolo, che forniscono la base decisionale per l'impostazione di un trattamento antiretrovirale durante la gravidanza, sono anche riportate in modo esaustivo nelle raccomandazioni della US-Public Health Service Task Force pubblicate all'inizio del 1998 (17) e in un articolo apparso sulla rivista svizzera Therapeutische Umschau (18).

Autori principali: Ch. Rudin, R.Malinverni und C. Kind

Wir danken den Mitgliedern der von der SKK eingesetzten paritätischen Expertenkommission (Fr. Dr. I. Hösli, Basilea, Dr. O. Irion, Ginevra, PD Dr. R. Malinverni, Berna, Dr. L. Kaiser, Ginevra, PD Dr. C. Kind, San Gallo e PD Dr. Ch. Rudin, Basilea) sowie weiteren beigezogenen Experten, insbesondere Frau Dr.Claudia Kamber, für ihre wertvolle Mitarbeit.

Sottocommissione clinica (SCC) della Commissione federale per i problemi inerenti
l'AIDS (EKAF), membri ed esperti: PD Dr M. Battegay, Basilea, Dr H. Binz, Soletta, Dr E.
Bernasconi, Lugano (Presidente), Dr M. Flepp, Zurigo, Prof P. Francioli, Losanna, Prof B.
Hirschel, Ginevra, Dr J. Jost, Zurigo, Frau Dr C. Kamber (UFSP), Prof R. Lüthy, Zurigo, PD
Dr R. Malinverni, Berna, Dr L. Matter, Berna, PD Dr Ch. Rudin, Basilea, PD Dr. A. Telenti,
Losanna, Dr P. Vernazza, San Gallo.

Centri di trattamento per l'infezione HIV (A=Adulti, B=Bambini)

Basilea:
A: Medizinische Poliklinik, Kantonsspital, 4031 Basel, Tel. 061 / 265 50 05
B: Universitäts-Kinderklinik, Römergasse 8, 4058 Basel, Tel. 061 / 691 26 26
Centro di coordinamento dello studio "HIV e gravidanza", Kinderspital, Basel,
Tel. 061 / 691 26 26

Berna:
A: HIV-Sprechstunde, Medizinische Universitätpoliklinik, Inselspital, 3010 Bern,
Tel. 031 / 632 27 45
B: Medizinische Universitäts-Kinderklinik, Inselspital, 3010 Bern, Tel. 031 / 632 97 87

Ginevra:
A: Division des Maladies Infectieuses, HCUG, 1211 Genf 4, Tel. 022 / 372 96 17
B: Clinique de Pédiatrie, HCUG, 1211 Genf 4, Tel. 022 / 382 68 18

Losanna:
A: Division des Maladies Infectieuses, CHUV, 1011 Lausanne, Tel. 021 / 314 10 22
B: Service de Pédiatrie, CHUV, 1011 Lausanne, Tel. 021 / 314 35 74

Lugano:
A: Ambulatorio di malattie infettive, Ospedale Civico, 6900 Lugano, Tel. 091 / 805 60 21
B: Departo Pediatrica, Ospedale Civico, 6900 Lugano, Tel. 091 / 805 68 01

San Gallo:
A: Infektiologische Sprechstunde, Kantonsspital, 6007 St.Gallen, Tel. 071 / 494 10 28
B: Ostschweizer Kinderspital,9006 St. Gallen, Tel. 071 / 243 71 11
Segretariato dello studio HIV e neonati: Neonatologie, Frauenklinik, Kantonsspital,
9007 St. Gallen, Tel. 071 / 494 18 67

Zurigo:
A: Abteilung Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital,8091 Zürich, Tel. 01 / 255 33 22
B: Universitäts-Kinderklinik, Steinwiesstrasse 75, 8032 Zürich, Tel. 01 / 266 71 11

Bibliografia

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Malinverni R, Rudin C: Entscheidungsgrundlagen für die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft. Therapeutische Umschau 1998, im Druck.

FORMULARIO DI ANNUNCIO "HIV E GRAVIDANZA"

Annuncio di una donna con infezione HIV e terapia antiretrovirale durante la gravidanza

Annuncio anonimo di una donna incinta con infezione HIV

Numero di coorte: ................................

Se non è disponibile un numero di coorte:

Codice: ................................... (Codice = seconda lettera del cognome, seconda lettera del nome e data di nascita in 6 cifre - Es. Anna Muster, nata il 1.1.1970 ? Codice = UN 010170)

Periodo della gravidanza: q .................. settimana di gestazione

Farmaci antiretrovirali: .........................................

.........................................

Medico che esegue l'annuncio: ...........................................................

...........................................................

Data: ......................... Firma: .................................................

Per favore spedire a: PD Dr. med. Ch. Rudin, Universitäts-Kinderklinik Basilea, Römergasse 8, 4058 Basel, Tel. 061/691 26 26, FAX 061/692 65 55, email: rudinc@ubaclu.unibas.ch