Sous-comission clinique (SKK) de la comission féderale pour les problèmes liées au SIDA (CFS)
Recommandations pour le traitement de l'infection à VIH 1998


(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 1998;44, 26. Oktober 1998)

Introduction

En mai 1997 la sous-commission clinique (SKK)de la commission féderale pour les problèmes liés au SIDA (CFS) a publié des recommandations pour le traitement de l'infection à VIH (1). La trithérapie (deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) associée à un inhibiteur des protéases (PI)) était reconnue comme traitement standard.

Depuis lors l'impact des traitements combinés sur la diminution de la morbidité et de la mortalité de l'infection à VIH s’est confirmé. Ces résultats ont également été observés dans l'étude suisse de cohorte (2). L'introduction des inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase sur le marché, la complexité des traitements ainsi que l’observation d’effets secondaires méconnus alors rend nécessairela mise à jour des recommandations.
 

En raison de la complexité croissante des traitements antirétroviraux, les recommandations sont établies sous forme de directives soulignant les aspects essentiels et les problèmes liés à ces traitements.

La SKK est d'avis qu'un traitement antirétroviral devrait n'être introduit ou modifié qu'avec l'avis d'un/une spécialiste* de l'infection à VIH. Une collaboration collégiale avec les médecins praticiens devrait permettre d'offrir un traitement optimal pour tous les patients HIV positifs.

Les 10 directives soulignant les aspects les plus importants d'un traitement antirétroviral sont représentées dans le tableau 1.

* Afin de rendre la lecture plus aisée, le genre masculin sera utilisé.
 

Facteurs influant le traitement:

Quelques points importants dans l'introduction et la conduite d'un traitement antirétroviral sont discutés ci-dessous:
 


Recommandations pour la conduite d'un traitement antirétroviral:

Arguments en faveur d'un traitement antirétroviral

En principe la découverte d'une infection à VIH pose l'indication à un traitement antirétroviral. Les traitements combinés, en particulier dans les stades avancés de la maladie, ont permis une diminution impressionante de la morbidité et mortalité, le ralentissement de la progression vers le SIDA et l'amélioration de l'immunité. En conséquence le nombre d'hospitalisations liées au VIH a régressé de façon significative.

Associée aux valeurs de lymphocytes CD4 (représentant le degré d'immunodéficience), la charge virale est un facteur déterminant pour le pronostic et la progression vers le SIDA (4). Plus la charge virale est élevée, plus la progression de l'infection à VIH est rapide. Afin d'éviter une destruction du système immunitaire les traitements antirétroviraux devraient pouvoir bloquer la réplication virale de façon maximale. A l'aide des combinaisons thérapeutiques modernes il est possible d'empêcher la multiplication du VIH et ainsi de stabiliser voire de permettre une restauration des cellules CD4 et du système immunitaire.
Lors de suppression complète de la réplication virale on n'observe plus de nouvelles mutations entrainant des résistances.

Choix des médicaments:

On dispose actuellement de trois classes de médicaments: 1.Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) (p.ex: zidovudine (AZT), stavudine (d4T), didanosine (ddI), lamivudine (3TC), zalcitabine (ddC), abacavir*); 2. Les inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI) (p.ex: névirapine, efavirenz, delavirdine*); 3. Les inhibiteurs des protéases (PI) (p.ex: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavirSGC). (* pas encore enregistrés en Suisse).

Afin d'obtenir une suppression durable de la réplication virale, on choisira en règle génerale une combinaison d'au moins trois médicaments appartenant au moins à deux classes de substances. C'est à dire un ou deux NRTI, un ou deux PI et/ou un NNRTI. Les combinaisons sans NRTI n'ont pas encore été suffisamment évaluées. Le choix des substances sera influençé par de nombreux facteurs comme les traitements assoçiés, la pathologie sous-jacente (interactions, effets secondaires), les intervalles entre les doses (activité professionelle), les options thérapeutiques de réserve (résistances croisées) entre autres.

Il n'existe momentanément pas de directives claires favorisant une combinaison avec ou sans PI, avec ou sans NNRTI. Néanmoins les données sur l'efficacité à long terme des combinaisons contenant une antiprotéase sont mieux documentées. Quelques avantages et inconvénients de ces deux classes de substances sont énumérées dans le tableau 4.

Le traitement introduit doit entraîner une chute rapide de la charge virale qui devrait être dans tous les cas inférieure à 400 après 12 semaines et inférieure à 50 copies de RNA/ml après 24 semaines. Si ce but n'est pas atteint, on parle d'échec thérapeutique (voir tableau 5). Le succès du traitement sera evalué par un dosage régulier de la charge virale (au moins tous les trois mois) et des lymphocytes CD4 (en règle génerale tous les 3-6 mois).

Combinaisons possibles:

En théorie il existe un grand nombre de combinaisons médicamenteuses possibles mais pas toutes ne sont admissibles. Des exemples de combinaisons reconnues ou en cours d'évaluation sont: 1) 1 PI et 2 NRTI; 2) 1 NNRTI et 2 NRTI; 3) 2 PI et 1 ou 2 NRTI; 4) 1 PI et 1 NNRTI avec 1 ou 2 NRTI; 5) 3 NRTI. Les meilleurs résultats à long terme sont obtenus avec 1 PI et 2 NRTI.

Les médicaments suivants peuvent être pris en une dose quotidienne: Efavirenz, ddI, Nevirapine, éventuellement 3TC.
Nelfinavir et la combinaison de ritonavir + saquinavir sont pris en 2 doses quotidiennes.
Les options thérapeutiques suivantes ne sont pas recommandées:

Effets secondaires

Un grand nombre de patients supportent relativement bien le traitement antirétroviral et présentent au plus des effets secondaires discrets le plus souvent gastrointestinaux. Très souvent les effets subjectifs diminuent au cours du traitement. Lors de l'arrêt d'un traitement en raison de mauvaise tolérance, celui-ci devrait être intégralement stoppé. L'arrêt d'une substance en poursuivant les autres peut diminuer l'efficacité thérapeutique et entraîner des résistances.

D'éventuelles modifications des valeurs de laboratoire peuvent survenir en cours de traitement, ce qui implique des contrôles biologiques réguliers. L'AZT peut entraîner des anémies et netropénies significatives, une augmentation des enzymes musculaires et rarement une acidose lactique sévère. Le ddI peut entraîner des pancréatites et le d4T une polineuropathie. Dans les combinaisons avec antiprotéases on observe surtout une insuffisance rénale, une toxicité hépatique, des troubles du métabolisme lipidique, (se manifestant parune élevation des triglycérides et du cholestérol associée à une baisse des HDL-cholestérol). Les conséquences à long terme des ces modifications ne peuvent être estimées pour l'instant. Néanmoins on suspecte que des complications cardio-vasculaires (p.ex:infarctus du myocarde) puissent apparaître plus fréquemment. La prise conjointe de médicaments hypolipémiants n'est pas encore recommandée de façon systématique, en particulier en raison d'interactions avec les antiprotéases. En plus de la modification du métabolisme lipidique, on observe une redistribution de la graisse corporelle allant jusqu'à des lipodystrophies manifestes. La fréquence des ces complications est très variable d'un collectif de patients à l'autre mais peut aller jusqu'à environ 60% des patients sous antiprotéases (5). On a également observé une élevation de la glycémie voire un diabète manifeste. Une mesure de la glycémie devrait être régulièrement effectuée chez les patients sous antiprotéases. Le mécanisme de ces troubles métaboliques est encore peu clair. Comme les inhibiteurs des protéases et les NNRTI ne sont largement prescrits que depuis peu de temps, l'apparition d'autres effets secondaires plus rares n'est pas exclue. Le médecin praticien doit donc s'assurer, dans l'intérêt de son patient, qu'il possède les informations nécessaires à la conduite appropriée du traitement.
 

Conclusions:

Les traitements antirétroviraux modernes sont très efficaces et ont conduit à une diminution impressionante de la morbidité et mortalité liée au VIH , mais l'expérience accumulée ces deux dernières années en a également souligné la complexité. Les recommandations sont souvent difficiles à appliquer dans la pratique et les situations individuelles ne trouvent pas leur place dans une revue si brève. Il est donc raisonnable de prendre contact avec un centre spécialisé car le premier traitement prescrit apporte les meilleures chances d'efficacité.

L'importance de l'adhérence au traitement ne peut être suffisamment soulignée. En cas de doute quant à l’observance, il peut être judicieux de surseoir au traitement (voir tableau 6). La décision de prendre ou non un traitement antirétroviral appartient au patient et son avis doit être respecté quel qu'il soit.

On pourra également se réferer aux recommandations américaines et britanniques plus complètes et qui contiennent des informations de fond sur la pathogenèse (6, 7, 8).

Des recommandations spécifiques pour la prophylaxie post exposition (rapports sexuels non protégés, contamination par blessures) et la prévention de la transmission verticale ont été publiées(9, 10, 11).

Malgré leurs succès, les traitements antirétroviraux ne permettent pas une guérison de l'infection à VIH. Même les patients traités de facon optimale restent potentiellment contagieux et peuvent,lors d'expositions non protégées, contaminer d'autres personnes. Les mesures de protection préventives (préservatifs, seringues propres) doivent continuer à être utilisées de manière conséquente par les patients traités.
Les traitements antirétroviraux protègent contre les infections opportunistes associées au VIH uniquement par l'amélioration du système immunitaire. L'indication aux prophylaxies primaires et secondaires reste la même en cas de valeurs basses des lymphocytes CD4 (pneumocystose, toxoplasmose, etc.)

 

Auteurs principaux: J. Jost, M. Flepp, P Vernazza, M. Battegay, L. Kaiser, R. Weber, E. Bernasconi
Membres et experts de la sous-commission clinique (SKK) de la commission féderale pour les problèmes liés au SIDA (CFS): PD Dr M. Battegay, Bâle, Dr H. Binz, Soleure, Dr E. Bernasconi, Lugano (Président), Dr M. Flepp, Zürich, Prof P. Francioli, Lausanne, Prof B. Hirschel, Genève, Dr J. Jost, Zürich, Mme Dr C. Kamber (OFSP), Prof R. Lüthy, Zürich, PD Dr R. Malinverni, Berne, Dr L. Matter, Berne, PD Dr Ch. Rudin, Bâle, PD Dr. A. Telenti, Lausanne, Dr P. Vernazza, St Gall.
 

        Abréviations:

 
CD4: Lymphocytes à récepteur CD4 positif (cellules helper)
CFS: commission féderale pour les problèmes liés au SIDA
NNRTI: inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase
NRTI: inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase
PI:  inhibiteurs des protéases
SKK: sous-commission clinique de la CFS
viral load (VL): copies du RNA viral sanguin, concentration du virus

 

Consultations spécialisées pour le traitement du VIH
 
Bâle Medizinische Poliklinik, Kantonsspital, 4031 Bâle
Tél. 061 265 50 05 
Berne  Medizinische Poliklinik, Inselspital, 3010 Berne, 
Tél. 031 632 27 45 
Genève Division des Maladies Infectieuses, HCUG, 1211 Genève
Tél. 022 372 96 17
Lausanne Division des Maladies Infectieuses, CHUV, 1011 Lausanne, 
Tél. 021 314 10 22
Lugano Ambulatorio di malattie infettive, Ospedale Civico, 
6900 Lugano, 
Tel. 091 805 60 21 
St. Gall Infektiologische Sprechstunde, Kantonsspital 
9007 St. Gall, 
Tel. 071 494 10 28 
Zürich Sprechstunde der Abteilung Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital, 8091 Zürich, 
Tel. 01 255 33 22

Littérature:
  1. Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen EKAF): Neue Empfehlungen zur Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1997; 20: 9-10.
  2. Egger M. et al.: Impact of new antiretroviral combination therapies in HIV infected patients in Switzerland: prospective multicentre study. BMJ 1997; 315: 1194-1199.
  3. Wainberg M.A. et Friedland G: Public Health Implications of Antiretrioviral Therapy and HIV Drug Resistance. JAMA 1998; 279 1977-1983.
  4. Mellors J.W.: Prognosis in HIV infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996; 272:1167-1170.
  5. Carr A et al.: A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS, 1998; 12: F51-F58.
  6. Carpenter C.J. et al.:Antiretroviral Therapy for HIV Infection in 1998, Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 1998; 280: 78-76.
  7. Feinberg M.B. et al.: Report of the NIH Panel To Define Priniples of Therapy of HIV Infection and Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Ann Intern Med 1998; 128: 1057-1100.
  8. Gazzard B. et al.: 1998 revision to the British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropostitive individuals. Lancet 1998; 352: 314-316.
  9. Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen (EKAF): HIV-Exposition im Medizinalbereich: Allgemeine Massnahmen, Chemoprophylaxe und Meldung. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1997; 7: 5-12.
  10. Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für AIDS-Fragen (EKAF): HIV-Postexpositionsprophylaxe: Vorläufige Empfehlungen zur HIV-Postexpositionsprophylaxe ausserhalb des Medizinalbereichs. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1997; 22: 4-8.
  11. Subkommission Klinik (SKK) der Eidgenössischen Kommission für Aids-Fragen (EKAF), Pädiatrischen AIDS-Gruppe Schweiz (PAGS) und Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Vorläufige Empfehlungen für die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft. Bulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 1998, in dieser Ausgabe.
  12. Levy J.A.: Caution: should we be treating HIV infection early? Lancet 1998; 352: 982-983.

 

Tableau 1: Directives pour le traitement antirétroviral de
                   l'infection à VIH
 

  1. Indication au traitement

  2. En principe le diagnostic d'infection à VIH pose l'indication au traitement. Cependant le moment de l'introduction d'un traitement sera influencé par divers paramètres. 
  3. Combinaison    

  4. Un traitement antirétroviral comporte en règle génerale une combinaison de au moins 3 substances antirétrovirales actives. 
  5. Première chance=meilleure chance 

  6. Le choix des substances du traitement de première intention influence les possibilités thérapeutiques pour un traitement de deuxième ligne. Les chances de succès thérapeutiques sont optimales lors du premier traitement. Les traitements de deuxième intention verront leurs chances de succès amoindries par le développement de mutants résistants. 
  7. Complexité   

  8. La conduite d'un traitement antirétroviral est devenue de plus en plus complexe. Elle nécessite une bonne connaissance des interactions médicamenteuses (surtout pour les NNRTI et les PI) et des effets secondaires. 
  9. Résistances   

  10. Le développement de résistances est fréquent. Les résistances croisées entre substances d'une même classe de médicaments sont variables, larges pour les PI, presque totales pour les NNRTI. 
  11. Information  

  12. L'introduction et la conduite d'un traitement antirétroviral nécessitent beaucoup de temps, une information optimale de la part du médecin et une bonne relation médecin-malade. 
  13. Motivation  

  14. La motivation du patient a prendre son traitement de manière exemplaire (adhérence au traitement, compliance) est décisive pour le succès thérapeutique. La compréhension de la relation étroite entre adhérence au traitement et développement de résistances est cruciale. 
  15. Monitoring  

  16. La mesure régulière de la charge virale et des lymphocytes CD4 permet de juger de l'efficacité du traitement.
  17. But du traitement  

  18. Un traitement antirétroviral efficace devrait supprimer la réplication virale dans tous les compartiments. L'efficacité optimale est atteinte lorsque la concentration de RNA viral sanguine chute rapidement et de façon durable en dessous de 50 copies/ml de sang. Ceci entraîne une reversibilité du déficit immunitaire et en conséquence une diminution de la morbidité et mortalité associées au VIH. 
  19. Etudes 

  20. Afin d'évaluer de nouvelles options thérapeutiques, les patients devraient être encouragés à participer à des études cliniques 
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Tableau 2: Recommandations pour l'initiation d'un traitement
 
 

Stade clinique Paramètres pronostiques
(HIV-RNA/ml et CD4/µl) 
Recommandation
Infection aïgue à VIH
(CDC A)
ne pas considérer  traitement indiqué
Infection asymptomatique  
(CDC A) 
CD4<500* ou VL>5000-10000* 

CD4 >500* und 
VL <5’000-10'000* 

traitement indiqué 

cave: motivation et adhérence au traitement 

traitement ou contrôle de l'évolution 

Affections liées au VIH (CDC B/C)  ne pas considérer  traitement indiqué
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 * Les chiffres donnés sont des valeurs indicatives flexibles. Certains experts mettent la limite à des valeurs inférieures de CD4et une charge virale plus élevée (12). En principe des valeurs basses ou une chute des CD4 et des valeurs hautes ou une augmentation de la charge virale posent l'indication à l'introduction d'un traitement antiviral.

Tableau 3: Avantages et inconvénients de l'introduction précoce d'un
                   traitement antirétroviral chez des patients asymptomatiques
 
 

Avantages potentiels
  • Contrôle de la réplication virale, des mutations et diminution de la quantité de virus  
  • Prévention de l'immunosuppression progressive, reconstitution du défaut immunitaire pré-existant, normalisation de l'activation pathologique du système immunitaire  
  • Délai de la progression vers le SIDA, prolongation de la vie 
  • Théoriquement risque plus faible de sélection de virus mutants envisageable  
  • Risque plus faible d'intolérance au traitement 
    Inconvénients potentiels
  • Diminution de la qualité de vie en raison des effets secondaires liés au traitement  
  • Développement plus précoce de résistance aux médicaments 
  • Diminution des choix thérapeutiques ultérieurs (résistances) 
  • Toxicité à long terme des substances antirétrovirales inconnue Durée de l'efficacité des traitements antirétroviraux actuels inconue
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Tableau 4: Avantages et inconvénients d'une combinaison avec une
                   antiprotéase, respectivement un NNRTI
 

  Avantages potentiels Inconvénients potentiels
Antiprotéases
  • traitement standard
  • efficacité clinique documentée
  • activité importante in vitro
  • développement plus lent de résistances en cas de suppression virale incomplète
  • nombre de comprimés élevé 
  • diarrhées, effets secondaires gastrointestinaux  
  • Lipodystrophie
  • Hypercholesterolémie
  • diminution de la tolérance au glucose
  • Infarctus du myocarde
  • néphrolithiase
NNRTI
  • efficacité documentée (surrogate markers)
  • nombre de comprimés faible
  • bonne tolérancepas de troubles du métabolisme lipidique
  • efficacité clinique éventuellement plus faible
  • développement rapide de résistances en cas de suppression virale incomplète  
  • Allergies cutanées et risque de syndrome de Stevens-Johnson
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Tableau 5: Echec thérapeutique
 

 Définitions: 
  • Echec clinique:Progression de l'infection avec apparition d'infections opportunistes.
  • Echec immunologique: chute significative des lymphocytes CD4

  • Echec virologique: charge virale supérieure à 50 copies/ml après 6 mois ou remontée de la charge virale.
 Indications à un changement de traitement: 
  • échec virologique
  • intolérance médicamenteuse 
  • interaction avec un traitement associé
 Procédure en cas d'échec thérapeutique:  
  • Modification d’une substance isolée uniquement si intolérance et charge virale indétectable
  • Prétraités par NNRTI: remplacement de l'ancien régime par 2 nouveaux NRTI et inhibiteurs des protéases
  • Prétraités par inhibiteurs des protéases:
    • remplacement de l'ancien régime par 2 nouveaux NRTI et 1 NNRTI (éventuellement nouvel inhibiteur des protéases)
    • garder l'antiprotéase ou la remplacer par d'autres, remplacement du NRTI par de nouveaux NRTI et ajouter 1 NNRTI
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Tableau 6: Principes de base pour une bonne adhérence au traitement