Abacavir (Ziagen®)

Einleitung

Abacavir (1592U89, ABC, Handelsname: Ziagen®, Hersteller Glaxo Wellcome) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI) genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind ddI, 3TC, d4T und ddC. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.

Abacavir ist in der Schweiz und den USA zugelassen zur Behandlung der HIV-Infektion bei Kindern und Erwachsenen.

Nukleosidanaloga RT-Hemmer werden immer in Kombination, vorzugsweise zwei NRTI zusammen mit einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.

Resultate von Studien

In Phase I/II Studien bei bisher unbehandelten Patienten fand sich nach 12-24 Wochen eine Reduktion des viral loads bis zu 2 log (Faktor 100) und ein Anstieg der CD4-Zellen um ca. 100 Zellen.

Eine kleine Studie1 verglich die Kombination AZT + 3TC + Abacavir gegen die Zweierkombination AZT + 3TC. Zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Behandlunsgbeginn hatten 75% der Patienten, die mit den drei Nukleosidanaloga RT-Hemmern behandelt wurden und lediglich 35% der Patienten unter der Zweierkombination einen viral load von <400 RNA-Kopien/ml. Der Anteil der PatientInnen unter AZT + 3TC + Abacavir mit einem viral load von <50 RNA-Kopien/ml betrug 54% (intent to treat analyse). Die CD4-Zellen waren nach dieser kurzen Zeit nicht unterschiedlich.

In einer in Lausanne/Milano durchgeführten offenen Studie2 wurden 41 bisher unbehandelte Menschen mit >400 CD4-Zellen (mittlere CD4-Zellzahl 756/ul) und >5000 (Mittelwert 4.42 log [etwa 25'000]) RNA-Kopien/ml im Plasma während 48 Wochen mit Amprenavir (2 x 1200 mg/d) + Abacavir (2 x 300 mg/d) behandelt. Vor Therapiebeginn sowie nach 24, 36 und 48 Wochen wurde zusätzlich zum Blut auch Lymphknotengewebe untersucht. Bei allen Patienten sank der viral load im Blut auf weniger als 500 RNA Kopien/ml; bei vielen auch unter 5 Kopien/ml. Im Lymphknotengewebe zeigte sich eine Verdoppelung der CD4-Zellen und nach 48 Wochen eine Normalisierung des Verhältnisses der CD4+ zu den CD8+ T-Lymphozyten.

In einer noch laufenden Doppleblind-Studie3 wurden bei 562 bisher unbehandelten PatientInnen mit >100 CD4-Zellen (mittlere CD4-Zellzahl 360/ul) und >10'000 (Mittelwert 4.8 log [etwa 70'000]) RNA-Kopien/ml im Plasma während 48 Wochendie die Kombinationen Abacavir/AZT/3TC und Crixivan/AZT/3TC miteinander verglichen. Vorläufige Resultate nach 12 Monaten zeigen für beide Kombinationen einen ähnlichen Effekt auf die CD4-Zellen (+149 /+142) und den viral load. Der Anteil der Patienten unter beiden Kombinationen mit einem viral load von <400 RNA-Kopien/ml betrug 51% (intent to treat analyse). Bei 19/280 (6.8%) PatientInnen im Abacavir-Arm und 4 PatientInnen im Indinavir-Arm wurde die Diagnose einer Überempfindlichkeitsreaktion gestellt.
Zusätzliche Analysen mit empfindlicheren Tests (Nachweisgrenze 50 RNA-Kopien/ml) weisen auf eine möglicherweise stärkere Wirksamkeit des Indinavir-Arms hin. Der Anteil der PatientInnen unter Abacavir/AZT/3TC und Crixivan/AZT/3TC mit einem viral load von <50 RNA-Kopien/ml betrug 40 und 46% (intent to treat analyse).
Bei PatientInnen, die vor Behandlungsbeginn einem viral load von >100'000 RNA-Kopien/ml aufwiesen, war dieser Unterschied statistisch signifikant: Der Anteil dieser PatientInnen unter Abacavir/AZT/3TC und Crixivan/AZT/3TC mit einem viral load von <50 RNA-Kopien/ml betrug 31 und 45% (intent to treat analyse).  Die Zeit bis zum Therapieversagen (analysiert als Zeit bis zum Wiederanstieg des viral loads über 400, 100 oder 5000 RNA-Kopien/ml) war im bisherigen Beobachtungszeitraum jedoch nicht unterschiedlich.

Daten von PatientInnen, die vor einer Behandlung mit Abacavir bereits lange mit anderen Nukleosidanaloga behandelt wurden sind spärlich und suggerieren eine insgesamt verminderte Wirksamkeit.
 

Resistenz

Unter Abacavir auftretende Resistenz assoziierten Mutationen am genetischen Kode befinden sich u.a. am Kodon 184 und 74. Diese hat die Substanz gemeinsam mit 3TC (184) und ddI/ddC (74).
Eine vorbestehende alleinige Mutation am Kodon 184 oder 74 führt im Reagenzglas zu einer verminderten Empfindlichkeit des Virus auf Abacavir um einem Faktor <4; zusammen mit einer weiteren Mutationen zu einer Zunahme der Resistenz um einen Faktor 3.5-8.5 und bei drei Mutationen um einen Faktor 10-11. Eine vorbestehende alleinige Mutation am Kodon 184 führt zu einer Zunahme der Resistenz auf 3TC um einen Faktor >1000 und eine alleinige Mutation am Kodon 74 zu einer verminderten Empfindlichkeit des Virus auf ddI/ddC um einem Faktor <3.

Nebenwirkungen

Zu Beginn der Behandlung verspüren die meisten PatientInnen vorübergehend eine leichte Übelkeit und Kopfschmerzen, selten kommt es zu Erbrechen. Vom Bedeutung ist eine bei ca. drei von 100 Behandelten beobachtete Überempfindlichkeitsreaktion4,5 (Hypersensitivitätsreaktion): Diese tritt in der Regel in den ersten sechs Wochen nach Therapiebeginn auf, praktisch immer mit Fieber und/oder einem Hautausschlag (Rötung und/oder Juckreiz). Weitere Symptome betreffen die Atemorgane (Atemnot, Halsschmerzen oder Husten), den Magen/Darmtrakt (Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen) oder eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes (starke Müdigkeit, Abgeschlagenheit oder ausgeprägtes Krankheitsgefühl).  20% der PatientInnen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion und 80% der PatientInnen, die an einer Überempfindlichkeitsreaktion verstarben hatten Symptome von Seiten der Atemorgane. In einzelnen Fällen mit tödlichem Ausgang wurde zu Beginn fälschlicherweise die Diagnose einer Magendarm-Infektion (Gastroenteritis), Lungenentzündung, einer Bronchitis oder einer grippe-ähnlichen Erkrankung gestellt. Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion muss Abacavir abgesetzt werden. Nach dem Absetzen bessern die Symptome und Beschwerden in der Regel rasch. Eine erneute Behandlung (Reexposition) darf nicht versucht werden. Bei einer Reexposition tritt die Symptomatik meistens innert Stunden erneut und verstärkt auf; mehrere PatientInnen sind mit grosser Wahrscheinlichkeit an den Folgen einer Reexposition verstorben.

Perakut auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei PatientInnen beobachtet, bei denen Abacavir wieder eingesetzt wurde, nachdem die Substanz zuvor wegen (vermeintlich?) anderen Gründen - jedenfalls ohne dass eine Überempfindlichkeitsreaktionen diagnostiziert worden wäre - abgesetzt worden war. Rückblickend zeigten diese PatientInnen vor dem Absetzen meistens nur ein Hauptsymptom/ -befund einer der Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale oder pulmonale Beschwerden oder konstitutionelle Symptome (z.B.  Abgeschlagenheit oder Unwohlsein).
Sehr selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung auch bei PatientInnen beobachtet, die beim Absetzen keinerlei Symptome oder Befunde einer der Überempfindlichkeitsreaktion hatten.

Weitere berichtete Nebenwirkungen sind Übelkeit, Müdigkeit, Anstieg von Leberwerten, Durchfall, Schlafstörungen und Schwindel.

Interaktionen

Im Gegensatz zu den Protease-Inhibitoren und den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern sind Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga RT-Hemmern vergleichsweise selten.

Lagerungsvorschriften

Abacavir ist bei Zimmertemperatur in der Originalpackung aufzubewahren.

Dosierung

Abacavir wird in einer Dosierung von 2 x 300 mg pro Tag (2 x 1 Tablette à 300 mg) unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen. Für Kindern ab drei Monaten beträgt die empfohlene Dosierung pro Tag 2 x 8 mg/kg KG.
Abacavir ist auch als Kombinationspräparat erhältlich: ZDV+3TC+ABC 300/150/300mg(Trizivir®).

Kommentar

Abacavir scheint die bisher wirksamste Substanz aus der Klasse der Nukleosidanaloga RT-Hemmer.
Der primäre Einsatz von Abacavir verhindert - im Falle eines Therapieversagens - den späteren Einsatz von 3TC. Die Annahme, dass der primäre Einsatz von 3TC den Effekt von Abacavir mehr beeinträchtigen würde als eine Vorbehandlung mit anderen Nukleosidanaloga, scheint sich in ersten Studien nicht zu bestätigen.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der 3-NRTI-Kombination Abacavir + AZT + 3TC wurde im Vergleich zu Indinavir + AZT + 3TC wurde geprüft (siehe oben). Nach 12 Monaten zeigen beide Kombinationen einen ähnlichen ausgeprägten Anstieg der CD4-Zellen und vergleichbaren Effekt bezüglich der Reduktion des viral load bei Menschen mit einem viral load zwischen 10'000 -100'000 RNA-Kopien/ml. Die Tatsache, dass die Kombination Indinavir + AZT + 3TC bei Menschen mit einen viral load von >100'000 RNA-Kopien/ml häufiger zu nicht nachweisbaren Werten (<50 RNA-Kopien/ml) führt zeigt, dass diese Kombination stärker wirksam als Abacavir + AZT + 3TC ist. Dieser Unterschied besteht wahrscheinlich auch bei Menschen mit einem tiefen viral load, nur lässt sich dieser mit einem unempfindlichen Test (<400 RNA-Kopien/ml) nicht und mit einem etwas empfndlicheren Test (Nachweisgrenze <50 RNA-Kopien/ml) nur andeutungsweise erfassen.
Die Kombination hat jedoch einen nicht zu übersehenden Vorteil: täglich sind lediglich 4 (2 x 2) Tabletten unabhängig von einer Mahlzeit einzunehmen.
Über Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination Abacavir + AZT + 3TC zusammen mit einem Protease-Inhibitor und/oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer ist nichts bekannt.
Dass sich die "Inzest"-Kombination Abacavir-Amprenavir durchsetzen wird muss nicht zuletzt aufgrund des sich bezüglich Hautausschlags überlappenden Nebenwirkungsprofils bezweifelt werden.

Todesfälle nach fortgesetzter oder nach erneuter Einnahme von Abacavir nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion zeigen die potentielle Gefährlichkeit dieser Situation. Im Zweifelsfall muss die Behandlung abgebrochen werden und eine erneute Behandlung (Reexposition) darf nicht versucht werden. Das Hauptproblem der Substanz liegt in der Gefahr, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht als solche erkannt wird: Hautausschlag, respiratorische Symptome oder Durchfall gehören nicht obligat zum Krankheitsbild. Fieber, Unwohlsein, Übelkeit und Verschlechterung des Allgemeinzustandes sind unspezifische Krankheitszeichen und dürften u.U. auch in Zukunft als Symptome einer "grippale Infektion" missinterpretiert werden.

Literatur

  1. M. Fischl, S. Greenberg, N. Clumeck, et al. Safety and activity of abacavir (1592, ABC) with 3TC/ZDV in antriretroviral naive subjects. 12th World AIDS Conference, Geneva, Switzerland, 1998, Abstract 12230.
  2. P-A. Bart, GP Rizzardi, S. Gallant, et al. Combinaton abacavir (1592, ABC)/amprenavir (141W94) therapy in HIV-1 infected antriretroviral naive subjects with CD4+ counts >400/ul and viral load >5000 copies/ml. 12th World AIDS Conference, Geneva, Switzerland, 1998, Abstract 12204.
  3. S. Staszewski, P. Keiser, J. Gathe et al. Comparison of antiretroviral response with abacavir/combivir to indinavir/Combivir in therapy-naive adults at 48 weeks (CNA3005).  39th ICAAC, September 26-29, 1999, San Francisco, Abstract 505
  4. Ziagen®-Fachinformation, Schweiz, 4. September 2000
  5. EMEA/1952/00 Public Statement on ZIAGEN (Abacavir) - Important safety Information on Hypersensitivity Reactions and Respiratory Symptoms [24.01.2000]
  6. EMEA Public Statement on ZIAGEN (abacavir) - Abacavir hypersensitivity cases following an interruption of therapy [14.08.2000]
Last update 28.12.2000