HIV infiziert
menschliche Zellen, die an ihrer Oberfläche Eiweisse tragen, die CD4 genannt
werden. HIV trägt seinerseits in seiner Hülle gp120 genannte Eiweisse und
diese passen auf die CD4-Moleküle wie ein Schlüssel zum Schloss. Die
CD4-Moleküle sind für HIV die wichtigsten Andockstellen. Bei der Infektion
einer Zelle spielen jedoch weitere Eiweisse auf der Zelloberfläche eine
wichtige Rolle; diese werden als Co-Rezeptoren oder Hilfsschlösser bezeichnet.
Erst dieser intensive Kontakt zwischen Virus und Zelle führt dazu, dass die virale Erbinformation, einsträngige HIV-RNA
(Ribonukleinsäure) und drei virale Enzyme
(Steuerprogramme) durch Fusion der Virus-Hülle mit der Zellmembran in die Zelle
eingeschleust werden [Graphik].
Um von der Zelle verstanden zu werden, muss nun die virale
Erbinformation in eine für die Zelle verständliche Sprache umgeschrieben
werden. Dies geschieht mit Hilfe eines der vom Virus mitgebrachten Enzyme,
einem RNA-DNA- Übersetzungsprogramm, das als Reverse Transkriptase
bezeichnet wird. Die viralen
Erbinformation liegt daraufhin als einsträngige HIV-DNA (Deoxyribonukleinsäure)
vor. Sie wird verdoppelt und - mit Hilfe eines weiteren viralen
Enzyms, der Integrase - als sogenanntes Provirus ins Erbgut der Zelle eingespleisst.
Diese, im zellulären Erbgut integrierte virale
Erbinformation funktioniert nun wie Zell-Erbgut und steuert die zellulären
Mechanismen zur eigenen Vermehrung: Die Zelle prodiziert
HIV-RNA, virale Enzyme und andere Bestandteile, die
an der Oberfläche der Zelle zu neuen Viren zusammengesetzt werden. Bei einem
Teil dieser viralen Bestandteile handelt es sich
zunächst um lange, funktionsuntüchtige Eiweissfäden ("Vorfabrikate".
Damit diese in die Hüllen passen bzw. damit infektiöse Viren entstehen können,
müssen sie von einer viralen Eiweiss-Schere (dem
dritten Enzym, der HIV-Protease) in
funktionierende Eiweisstücke geschnitten werden. Man schätzt, dass eine
infizierte Zelle etwa 200 Viren produziert und täglich etwa 10-100 Milliarden
neue Viren entstehen [Grafik]
[Trick-Film].
Last
update 24.08.2013
Therapie-Prinzipien
Viren sind
keine Lebewesen sondern lediglich in einer Hülle verpacktes Erbgut, also
Programme. Programme vermehren sich durch Kopieren und sie können sich nur
verändern, wenn sie fehlerhaft kopiert werden. Das Geheimnis der aktuellen
Dreierkombinationen besteht darin, dass sie den Kopier-Prozess, d.h. die
Virusvermehrung vollständig stoppen. Wenn es aber keine neuen Viren mehr gibt,
dann gibt es auch keine veränderten Viren ("ohne Replikation
keine Mutation"), konkret: auch keine Viren mit verminderter
Empfindlichkeit gegen Medikamente.
Medikamente können nur langfristig wirken, wenn im Körper über 24 Stunden
während 365 Tagen pro Jahr diejenigen Wirkstoff-Konzentrationen
(„Medikamentenspiegel“) beibehalten werden, die es braucht, um die
Virusvermehrung vollständig zu stoppen. Da Medikamente permanent über Leber und
Niere ausgeschieden werden, können die notwendigen Wirkstoffkonzentrationen im
Körper nur beibehalten werden, wenn sie regelmässig eingenommen werden.
Vergessen, absichtliches Weglassen einzelner Medikamente, mangelhafte Aufnahme
oder zu schnelle Ausscheidung aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen
Medikamenten führen zum Absinken der Wirkstoffspiegel: die Viren beginnen sich
zu vermehren und durch Kopierfehler entstehen Viren mit verminderter
Empfindlichkeit oder vollständiger Resistenz gegen Medikamente….
Last update 14.02.2009
Medikamente
gegen HIV hemmen die Entwicklung des Virus in verschiedenen Phasen seines Infektionszyklus.
Aufgrund der Phase, in der sie den Infektionszyklus unterbrechen werden sie in
verschiedene Klassen eingeteilt und aufgrund der Art und Weise wie sie dies
tun, lassen sie sich weiter unterscheiden. In klinischen Studien bzw. in der
Schweiz zur Behandlung zugelassen sind Medikamente der Familien der Entry Inhibitoren
und der Reverse Transkriptase
Inhibitoren sowie der Substanzklassen der Integrase Inhibitoren, der Protease Inhibitoren
und der Maturations
Inhibitoren. Bei den Entry Inhibitoren lassen
sich Attachment-Inhibitoren, Ko-Rezeptor-Blocker
(CCR5-Antagonisten, CXR4-Antagonisten)
und Fusions-Inhibitoren und
bei den Reverse Transkriptase-Inhibitoren Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und
Nicht-Nukleosidanaloga
unterscheiden.
Die Medikamente
der Familie der Entry Inhibitoren verhindern
den Eintritt von HIV in die Wirtszelle und damit die Infektion von Zellen. Dies
bedeutet, dass Zellen, die bereits HIV bereits als RNA oder als Provirus in sich tragen, durch eine Behandlung mit Entry Inhibitoren nicht an der Produktion neuer Viren
gehindert, nicht-infizierte Zellen hingegen geschützt
werden. Aufgrund ihres Wirkmechanismus lassen sich drei Klassen von Entry Inhibitoren unterscheiden. Attachment-Inhibitoren
verhindern das Andocken von HIV an die Wirtszelle bzw. des äusseren Teils des Transmenbran-Eiweisses gp120 an die CD4-Rezeptoren. Korezeptor-Blocker verhindern den
Kontakt von gp120 mit den Co-Rezeptoren CCR5 oder CXCR4 und Fusions-Inhibitoren verhindern ein
Verschmelzen des Virus mit der Wirtszelle.
Der CCR5
Antagonist Maraviroc (Celsentri®
/ Selzentry®) ist zugelassen; Vicriviroc befindet sich in klinischer Erprobung
(Phase III). Sie binden an die CCR5-Rezeptoren, was dazu führt,
dass HIV-Stämme, die - nebst dem Hauptrezeptor CD4 - lediglich den Korezeptor CCR5 zum Eintritt in eine Wirtszelle benötigen,
diese nicht mehr erkennen. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer
Infektion mit R5-Viren (solche die lediglich CCR5 als Korezeptor
benutzen) geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.
Zugelassen
ist der Fusionsinhibitor Enfuvirtide (Fuzeon®,
T-20). Als Analogon des C-terminalen heptad repeats (HR1) von gp41
bindet sich T-20 an HR2 (dem N-terminalen terminalen heptad repeat) und verhindert so ein Verdrillen von HR1 mit HR2
bzw. das Verschmelzen des Virus mit der Hülle der Wirtszelle.
Last update 14.02.2009
Reverse-Transkriptase Inhibitoren (RT-Hemmer,
RTI)
Die
Medikamente der Familie der Reversen Transkriptase
Inhibitoren (RT-Hemmer) hemmen die Übersetzung der
genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Sie verhindern damit einen
Vorgang, der dazu führt, dass das Viruserbmaterial in das Erbmaterial der Zelle
eingebaut wird. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt
werden. Dies bedeutet aber auch, dass Zellen, die HIV bereits als Provirus in sich tragen, durch eine Behandlung mit RT-Hemmern nicht an der Produktion neuer Viren gehindert
werden. Die Medikamentenklassen Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und Nicht-Nukleosidanaloga
unterscheiden sich voneinander durch die Art wie sie die Reverse Transkriptase an der Übersetzung hindern.
Nukleosidanaloga (NRTI) und Nukleotidanaloga
RT-Hemmer (NtRTI)
Nukleosid und Nukleotidanaloga
sind RT-Hemmer, die beim Um-Schreiben
der viralen genetischen Information als falsche
Bausteine in die Viruserbgut-Übersetzung eingebaut werden. Da den falschen
Bausteinen ein Anschlussstück fehlt, bricht der Übersetzungsprozesses
ab. Neue Zellen werden vor einer Infektion geschützt, infizierte Zellen jedoch
nicht an der Produktion neuer Viren gehindert. Um wirksam zu sein müssen Nukleosidanaloga RT-Hemmer im
Innern einer infizierten Zelle in ihre aktive Form umgewandelt, d.h. mit drei
Phosphor-Gruppen versehen werden. Nukleotidanaloga
tragen bereits eine Phosphorgruppe. Sie haben, wenn sie in eine Zelle
eintreten, den ersten von drei Aktivierungsschritten bereits hinter sich.
Zur
Behandlung der HIV-Infektion zugelassene Nukleosidanaloga
RT-Hemmer sind ABC
(Generischer Name, Handelsname: Abacavir, Ziagen®), AZT
(Zidovudin, Retrovir®-AZT),
ddI (Didanosin, Videx®), 3TC (Lamivudin,
3TC®), d4T (Stavudin,
Zerit®), FTC
(Emtricitabin, Emtriva®)
und der Nukleotidanalogon RT-Hemmer
TDF (Tenofovir
disoproxil fumarat, bisPocPMPA, Viread®). In
klinischer Prüfung befinden sich Nukleosidanaloga wie
Apricitabin (AVX 754= SPD 754), Elvucitabin
(Beta-L-Fd4C) etc. In der Schweiz nicht mehr im Handel ist ddC (Zalcitabin, Hivid®). Der Nukleotidanalogon
RT-Hemmer BisPom-PMEA (Adefovir dipivoxil, Preveon®) ist
zur Behandlung der Hepatitis B zugelassen und wird zur Behandlung von HIV nicht
weiterentwickelt.
Die
Behandlung mit einem Nukleosidanaloga RT-Hemmer oder einer Kombination von zwei NRTI senkt
den viral load (Zahl der
Viren im Körper) und die CD4-Zellzahl steigt an. Studien zeigen, dass eine
Kombination von AZT + ddI, AZT + 3TC und AZT + ddC das Fortschreiten der Immunschwäche verzögert, das
Auftreten von Aids-definierenden Infektionen
vermindert und das Leben verlängert.
Studien
zeigen aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit verliert. Der Grund
dafür liegt darin, dass HIV sich ständig wandelt. Jedes neu produzierte Virus
kann sich von seinen Vorgängern unterscheiden. Wenn bei einem Virus eine veränderte
Reverse Transkriptase auftritt und sich diese durch
einen bestimmten RT-Hemmer nicht mehr hemmen lässt,
spricht man von einer Resistenz.
Resistenz gegen einen RT-Hemmer geht
häufig einher mit einer Resistenz gegen eine andere Substanzen aus dieser
Klasse; man spricht von Kreuzresistenz. Dies bedeutet, dass auch von der
anderen Substanz keine Wirkung mehr zu erwarten ist und somit den Verlust von
Behandlungsmöglichkeiten.
Die
Behandlung mit zwei Nukleosidanaloga RT-Inhibitoren und einem Protease-Inhibitor
oder Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer
(sog. Dreier-Kombination) und die korrekte Einnahme der Medikamente
sind die besten Möglichkeiten um einer Resistenzentwicklung vorzubeugen.
Es lohnt sich,
die Einnahme-Vorschrift mit dem Arzt ausgiebig zu besprechen und den
Beipackzettel zu lesen. Einzelne Medikamente müssen nüchtern, andere zusammen
mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es lohnt sich auch, sich im Voraus über
die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (mit anderen Medikamenten und
Substanzen, die sie möglicherweise sonst einnehmen) zu orientieren. Weitere
Information hierzu findet sich auf den Seiten über die einzelnen Substanzen (ABC, AZT,
ddC, ddI, 3TC, d4T,
FTC, TDF).
Last update 14.02.2009
Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer (NNRTI)
Wie die Nukleosidanaloga RT-Hemmer stören
die NNRTI die Funktion der Reversen Transkriptase,
werden aber nicht als falsche Bausteine in die Viruserbgut-Übersetzung
eingebaut. Sie stören die Polymeraseaktivität durch
Bindung in der Nähe des aktiven Zentrums der Reversen Transkriptase.
Neue Zellen werden vor einer Infektion geschützt, infizierte Zellen jedoch
nicht an der Produktion neuer Viren gehindert. Da sich unter einer alleinigen
Behandlung mit einem NNRTI sehr schnell eine Resistenz auftritt können sie
lediglich in einer Kombinationsbehandlung sinnvoll eingesetzt werden.
In der Schweiz zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen sind Efavirenz (Stocrin® oder Sustiva®),
Etravirin (Intelence®), Nevirapin (Viramune®)
und Rilpivirin (enthalten in Eviplera®);
in den USA zusätzlich Delavirdin
(Rescriptor®).
Die
Behandlung mit zwei Nukleosidanaloga RT-Inhibitoren und einem Nicht-Nukleosidanaloga
RT-Hemmer oder Protease-Inhibitor (sog.
Dreier-Kombination) und die korrekte Einnahme der Medikamente
sind die besten Möglichkeiten um einer Resistenzentwicklung vorzubeugen.
Es lohnt
sich, die Einnahme-Vorschrift mit dem Arzt ausgiebig zu besprechen und den
Beipackzettel zu lesen. Einzelne Medikamente müssen nüchtern, andere zusammen
mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es lohnt sich auch, sich im Voraus über
die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (mit anderen Medikamenten und Substanzen,
die sie möglicherweise sonst einnehmen) zu orientieren. Weitere Information
hierzu findet sich auf den Seiten über die einzelnen Substanzen (Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin).
Last update 24.08.2013
Liegt die
genetische Information des Virus einmal in Form von Desoxyribonukleinsäure
(DNA) - der Sprache unserer Erbinformation - vor, so wird diese mit Hilfe
eines Viruseigenen Enzyms, der HIV-Integrase, in die
menschliche Erbinformation der Zelle eingespleisst.
Ein in die menschliche Erbinformation integriertes Virus wird als Provirus bezeichnet. Wirkstoffe der
Substanzklasse der Integrasehemmer binden an
die Integrase und hemmen ihre Aktivität. Als
Folge davon, können keine Proviren (und
damit auch keine neuen Virusproteine) gebildet werden.
Zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen ist Raltegravir (Isentress®); in den USA zusätzlich Elvitegravir (enthalten in Stribild™)
und Dolutegravir (Tivicay®).
Last update 24.08.2013
Nach
Vorschrift der genetischen Information von HIV produzieren infizierte
menschliche Zellen Eiweisse, deren Bestandteile zum Aufbau neuer Viren dienen.
Medikamente der Klasse der Protease-Inhibitoren
verhindern, dass HIV-Eiweiss-Scheren diese "Vorfabrikate" (gag-Polyprotein und gap/pol-Polyprotein)
in funktionierende Stücke schneiden. So entstehen zwar weiterhin Virushüllen
- das env-Vorfabrikat wird durch eine zelluläre
Eiweissschere gespalten - diese können jedoch keine neuen Zellen infizieren.
Innerhalb des HIV-Infektionszyklus setzen Protease-Hemmer
nach den RT-Hemmern an. Zellen, die HIV bereits als Provirus in sich tragen, werden an der Produktion neuer
Viren gehindert.
Zur
Behandlung der HIV-Infektion zugelassen sind: Atazanavir (Reyataz®), Darunavir (Prezista®), Fosamprenavir (Telzir®, früher
auch Amprenavir unter dem Markennamen Agenerase®), Indinavir (Crixivan®),
Lopinavir/r (Kaletra®), Nelfinavir (Viracept®),
Ritonavir (Norvir®), Saquinavir (Invirase®,
früher auch Fortovase®) und Tipranavir (Aptivus®).
Die
Behandlung mit einer Kombination von Protease- und RT-Hemmern senkt den viral load und die CD4-Zellzahl steigt an. Studien zeigen
eindrücklich, dass Kombinationstherapien die einen Protease-Inhibitoren
enthalten, das Fortschreiten der Immunschwäche verzögern, das Auftreten von Aids-definierenden Infektionen vermindern und das Leben
verlängern.
Studien bei
denen Menschen entweder nur mit einem Protease-Inhibitor
behandelt wurden oder bei denen ein Protease-Inhibitor
zur vorbestehenden, versagenden Behandlung
hinzugefügt wurde zeigen aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit
verliert. Der Grund dafür liegt darin, dass ein einziges Medikament nicht
ausreicht, um die Virusvermehrung vollständig zu stoppen. Eine fortgesetzte
Virusvermehrung unter einer Behandlung führt zum entstehen vermindert empfindlicherViurs-Varianten. Wenn bei einem Virus eine
veränderte Protease auftritt und sich diese durch
einen bestimmten Protease-Inhibitor nicht mehr hemmen
lässt, spricht man von einer Resistenz. Resistenz gegen einen Protease-Inhibitor geht häufig einher mit einer Resistenz
gegen weitere Substanzen aus dieser Klasse; man spricht von Kreuzresistenz.
Dies bedeutet den Verlust von Behandlungsmöglichkeiten.
Die
Behandlung mit einem Protease-Inhibitor und zwei Nukleosidanaloga RT-Inhibitoren
(sog. Dreier-Kombination) und die korrekte Einnahme der Medikamente sind
zur Zeit die besten Möglichkeiten um einer
Resistenzentwicklung vorzubeugen.
Es lohnt
sich, die Einnahme-Vorschrift mit dem Arzt ausgiebig zu besprechen und den
Beipackzettel zu lesen. Einzelne Medikamente müssen nüchtern, andere zusammen
mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es lohnt sich auch, sich im Voraus über
die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (mit anderen Medikamenten und
Substanzen, die sie möglicherweise sonst einnehmen) zu orientieren. Weitere
Information hierzu findet sich auf den Seiten über die einzelnen Substanzen (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir).
Last update 14.02.2009
Maturationshemmer binden an das gag-Polyprotein,
ein Eiweiss-"Vorfabrikat " und blockieren
dessen Spaltung an der Capsid-SP1-Trennstelle. Auf andere Weise wird
bezüglich der Entwicklung des gag-Polyproteins
dasselbe erreicht wie mit Protease-Inhibitoren: das
Vorfabrikat kann nicht in funktionierende Stücke geschnitten werden.
Aufgrund der Hemmung desselben Entwicklunsgschrittes
über zwei verschiedene Mechanismen könnte die Kombination von Protease- mit Maturations-Inhibitoren
synergistisch sein. In Entwicklung befindet sich Bevirimat (Phase II) und UK-201844 (präklinisch).
Last update 14.02.2009
MRV (Maraviroc, Censentri® / Selzentry®)
T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®)
ABC (Abacavir, Ziagen®)
ddI
(Didanosin, Videx®)
3TC (Lamivudin,
3TC® oder Epivir®)
d4T (Stavudin,
Zerit®)
ZDV (AZT, Zidovudin,
Retrovir®-AZT
ddC (Zalcitabin, Hivid®)
FTC (Emtricitabin, Emtriva ®)
Adefovir (bisPom PMEA, Preveon®)
TDF (Tenofovir, bisPocPMPA, Viread®)
Efavirenz (Stocrin® oder Sustiva®)
Etravirin (Intelence®)
Delavirdin (Rescriptor®)
Nevirapin (Viramune®)
Rilpivirin (in Eviplera®)
Dolutegravir (Tivicay®)
Elvitegravir (enthalten in Stribild™)
Raltegravir (Isentress®)
Atazanavir (Reyataz®)
Darunavir (Prezista®)
Fosamprenavir (Telzir®)
Indinavir (Crixivan®)
Lopinavir/r (Kaletra ®)
Nelfinavir (Viracept®)
Ritonavir (Norvir®)
Saquinavir (Invirase®)
Tipranavir (Aptivus®)
Prophylaxe-Empfehlungen
Therapie-Empfehlungen
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