Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study

Jacques Fellay, Catia Marzolini, Emma R Meaden, David J Back, Thierry Buclin, Jean-Philippe Chave, Laurent A Decosterd, Hansjakob Furrer, Milos Opravil, Giuseppe Pantaleo, Dorota Retelska, Lidia Ruiz, Alfred H Schinkel, Pietro Vernazza, Chin B Eap, Amalio Telenti, for the Swiss HIV Cohort Study

Lancet 2002; 359: 30–36

Abstract

Background
HIV-1-infected patients vary considerably by their response to antiretroviral treatment, drug concentrations in plasma, toxic events, and rate of immune recovery. This variability could have a genetic basis. We did a response to antiretroviral treatment and allelic variants of several genes.

Methods
In 123 patients, we did PCR analyses of the gene for the multidrug-resistance transporter (MDR1), which codes for P-glycoprotein, of genes coding for isoenzymes of cytochrome P450, CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, and

Findings
Median drug concentrations in patients with the MDR1 3435 TT, CT, and CC genotypes were at the 30th, 50th, and 75th percentiles, respectively (p=0·0001). In patients with CYP2D6 extensive-metaboliser or poormetaboliser alleles, median drug concentrations were at percentiles 45 and 62·5, respectively (p=0·04). Patients with the MDR1 TT genotype 6 months after starting treatment had a greater rise in CD4-cell count (257 cells/uL) than patients with the CT (165 cells/uL) and CC (121 cells/uL) genotype (p=0·0048), and the best recovery of naïve CD4-cells.

Interpretation
The polymorphism MDR1 3435 C/T predicts immune recovery after initiation of antiretroviral treatment. This finding suggests that P-glycoprotein has an important role in admittance of antiretroviral drugs to restricted compartments in vivo.


Kommentar
Diese pharmakogenetische Studie untersucht den Einfluss von sieben, für die Isoenzyme [Varianten] des Cytochom P450 und des multidrug-transporter P-Glykoprotein kodierenden Genen [Erbfaktoren] auf die Höhe der Plasmakonzentration [Blutspiegel] und die immunologische Wirksamkeit von zwei antiretroviralen Medikamenten (Nelfinavir und Efavirenz).   Die bedeutendste Erkenntnis der Studie betrifft das  multidrug-transporter  P-Glykoprotein (MDR1).  Genetisch determinierte [festgelegte] Varianten des MDR1 sind wahrscheinlich verantwortlich für Geschwindigeit und Ausmass des Wiederanstiegs der CD4-Zellen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie. Genetisch determinierte Varianten des MDR1 (und weniger ausgeprägt des CYP2D6) scheinen aber auch verantwortlich für individuell unterschiedlich hohe Medikamentenkonzentrationen im Blutplasma. Die genauen Zusammenhänge zwischen den beiden  Befunden sind zur Zeit  jedoch alles andere als klar: Den raschesten und ausgeprägtesten Anstieg der CD4-Zellen hatten nicht diejenigen PatientInnen mit den höchsten Medikamentenkonzentrationen im Blutplasma.
PatientInnen mit einem raschen und ausgeprägten Anstieg der CD4-Zellen hatten möglicherweise höhere Medikamentenkonzentrationen in den HIV-infizierten Zellen. Intrazelluläre Wirkstoffkonzentrationen wurden in der Studie nicht gemessen. Die pharmakologischen Überwachung der antiretroviralen Therapie ist somit komplizierter als bisher angenommen.


05.01.2002 Markus Flepp